丹参促进烧伤创面修复的研究进展

　　作者：张逸，王磊，潘立群 作者单位：南京中医药大学，南京210029

　　【关键词】 烧伤;丹参;抗氧自由基;创面修复

　　丹参为中国的传统中药，最早见于《神农本草经》，并被列为上品，以唇型科鼠尾属多年生草本植物丹参(SaIvia miItiorrhiza Bunge)的干燥根及根茎入药，别名赤参、紫丹参、血丹参。丹参味苦，微寒，入心、心包、肝经，具有活血化瘀、凉血消痈及养血安神之功效。主治瘀血所致的各种疼痛、症瘕积聚、疮疡痛肿以及心悸失眠等,为临床之常用药物，已被现代临床实验和药理实验研究所证实具有改善微循环、抗菌等多方面的药理活性。现代研究发现丹参主要含脂溶性和水溶性两类化学成分，脂溶性成分主要为二萜类化合物：隐丹参酮、丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA等, 水溶性成分主要为酚酸性化合物：丹参素、咖啡酸、原儿茶酸、原儿茶醛、丹酚酸A、B、C、D、E、F、G以及紫草酸和迷迭香酸等。近年来丹参已被广泛应用于临床，笔者就目前丹参促进烧伤创面修复的研究现状作一回顾分析。

　　1 抗氧自由基损伤、保护内皮细胞

　　氧自由基损伤在烧伤创面损害中的作用已得到广泛重视，在创面的缺血再灌注过程中，由受损的内皮细胞、血小板以及激活的中性粒细胞产生大量的氧自由基。同时,烧伤组织清除氧自由基的能力降低，使局部氧自由基浓度过高，引起组织损伤。氧自由基对组织的损伤主要是引发生物膜中的脂质过氧化和蛋白变性。在烧伤创面,氧自由基一方面直接引起残存上皮细胞的变性坏死，另一方面引起血管内皮细胞损伤，加重微循环障碍，形成恶性循环，导致组织坏死，创面加深。采取适当措施改善创面微循环,减轻氧自由基损伤，将有助于减轻创面的继发损害，保护创面残存上皮细胞，促进创面愈合。丹参的多种成分都有强大的抗氧化功能，对多种原因产生的自由基表现出较强的清除作用，其中含量最高的两个成分丹酚酸A(SalA)和丹酚酸B(SalB)活性最强,对脂质过氧化引起的细胞膜损伤有明显的保护作用。实验发现[1]，丹酚酸对氧化应激引起的血管内皮细胞损伤有较强的对抗作用，可发挥对内皮细胞的保护功能，对中性粒细胞与内皮细胞的黏附有抑制作用，对氧化性胆固醇诱导的内皮细胞也有保护作用，证明丹酚酸可能通过抗氧化而发挥对内皮细胞的保护。陈炫等[2]发现丹参能抑制严重烧伤早期中性粒细胞-内皮细胞粘附，减轻组织病理损伤。胡俊勇等[3]报道丹参治疗后琥珀酸脱氢酶活性明显增高，而创面过氧化脂质含量及含水量明显降低，提示丹参减轻了创面微循环障碍和氧自由基的损伤,有助于保护烧伤创面残存的上皮细胞，提高愈合质量。

　　2 改善微循环、促进组织修复和再生

　　丹参改善微循环障碍与其能提高红细胞的变形能力、改善血液的粘弹性有关。有研究证实[4]丹参酮能明显抑制二磷酸腺苷和胶原诱导的血小板聚集，使血栓形成时间延长，血栓长度缩短和重量减轻。其作用机制可能是对血栓氧丙烷合成酶活性的抑制和通过对血管内皮细胞活性物质前列环素(PGI2)及ET合成及释放的调节作用，使血小板聚集和血栓形成的效应减弱。另外，丹参酮可提高机体的抗凝和纤溶活性，提高红细胞表面电荷，使之不易凝聚;或改变血浆成分，导致血液粘度下降，从而使组织微循环得以改善。丹参还可通过一氧化氮、黏膜上表皮生长因子受体等介导，改善胃溃疡大鼠黏膜微循环，促进胃黏膜上皮细胞增生。徐荣辉1982年研究结果发现丹参处理后巨噬细胞、成堆异物巨细胞及血管性肉芽组织、胶原肉芽组织及瘢痕性肉芽组织发现较早，使创伤修复的清扫阶段明显提前;持续出现丰富而充血的毛细血管，说明应用丹参促进了皮肤切口的愈合。

　　3 抗金黄色葡萄球菌感染

　　烧伤后期残余创面长期不愈合主要与局部血循环差和金黄色葡萄球菌感染有关。深度烧伤尤其是大面积烧伤者,后期常残留散在小创面，感染细菌多为金黄色葡萄球菌，且为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。有报道烧伤病房MRSA占金黄色葡萄球菌的84.6%～92.2%[5]。MRSA除产生PBP2耐药外，还可产生大量β-内酰胺酶，使耐酶的β-内酰胺抗生素缓慢失活而耐药。此外还对多种抗生素如氨基糖甙类、喹诺酮类及大环内酯类等抗生素耐药，呈多重耐药性。丹参酮抗菌主要有效成分为总丹参酮，尤以隐丹参酮的作用最强[6]，而又隐丹参酮、二氢丹参酮、羟基丹参酮ⅡA、丹参酸丹酯及丹参酮ⅡB对金黄色葡萄球菌及其耐药菌株均有抑菌作用。因此， 丹参酮在治疗耐药金黄色葡萄球菌的感染方面具有较显著的作用。胡德林等[7]报道金黄色葡萄球菌感染烧伤后期残余创面患者外用丹参酮治疗后疗效明显。

　　4 调节细胞因子

　　机体烧伤并感染后，会产生一系列应激反应，造成局部或(和)全身炎症反应以及代谢改变。随着现代分子生物学的研究进展，人们逐渐认识到一些炎症介质的释放和细胞生长因子分泌在创伤修复中起着调控作用[8]。影响创面愈合的活性物质(细胞因子)有转化生长因子-β(TGF-β)、血小板活化因子(PAF)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、γ-干扰素(IFN-γ)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、表皮细胞生长因子(EGF)[9]等。丹参对多种细胞因子的分泌具有调节作用，且这种调节作用具有双向性。体外培养大鼠肺泡巨噬细胞实验发现，丹参水煎醇提液对肺泡巨噬细胞分泌IL-1、IL-6有明显的激活作用。丹参和丹参素还能显著抑制内毒素诱导的上述因子的大量分泌,提示丹参素可能具有抗炎和增强免疫这两方面的调节作用[10]。郭颂铭等[11]研究表明复方丹参凝胶能促进实验性创伤动物感染创面修复,并可显著抑制TNF-α、IFN-γ等炎症介质的产生。

　　5 抑制瘢痕增生

　　在正常情况下，烧伤肉芽创面由大量成纤维细胞产生，机体通过其合成胶原，使组织修复得以完成。姜会庆[12]报道，由于某些异常因素的调控，导致该细胞的过度增殖,创面中胶原的合成与分解平衡被打破, 使细胞外基质大量无序沉积于组织中，形成增生性瘢痕，严重影响深度烧伤患者治疗效果。

　　5.1 抑制成纤维细胞增殖 根据祖国医学“淤不去，肌不生，气血旺，肉乃长”的原则，丹参既能改善局部血液循环,又可化瘀消瘢，抑制成纤维细胞过度增殖，可作为瘢痕治疗的有效手段之一。苏青和等[13]研究表明，丹参素对体外培养的肉芽组织成纤维细胞DNA和胶原合成具有直接抑制作用，且呈剂量依赖关系。机制可能为丹参素通过调节NF-1结合活性而起到抑制成纤维细胞的胶原合成与分泌作用。

　　5.2 抑制成纤维细胞自分泌因子 成纤维细胞可自分泌生长因子，包括胰岛素样生长因子、血小板衍生生长因子、TGF-β1和EGF等[14]，调控着修复细胞的迁移、增殖、分泌及合成胶原等生物学行为[15]。其中TGF-β1是创伤修复过程中的重要因子，它能提供正常愈合的信号物质，影响愈合过程的所有阶段。适量的TGF-β1有益于组织愈合,过度表达却有可能导致瘢痕和纤维化形成，应用与TGF-β1互补的反义寡核苷酸则可减少瘢痕形成[16]。王益民等[17]报道丹参可抑制成纤维细胞自分泌TGF-β1，且随浓度的增大及作用时间的延长而增强，但对EGF的自分泌无抑制作用。提示丹参可选择性抑制TGF-β1的自分泌，抑制成纤维细胞的增殖及减少细胞外基质的沉积，减轻创面过度愈合。

　　5.3 诱发细胞凋亡 近来研究表明, 瘢痕是成纤维细胞增殖和凋亡平衡受损的结果，细胞凋亡与瘢痕的形成、消退过程密切相关，通过调控成纤维细胞凋亡有望成为有效防治瘢痕的新亮点。最近应用活血化瘀类中药提取成分治疗增生性瘢痕取得了长足的发展。左强等[18]研究发现丹参酮IIA对成纤维细胞的增殖具有显著的抑制作用，呈浓度和时间依赖性。凋亡指数呈剂量依赖性增高。

　　【参考文献】

　　[1] Ren DC, Du GH, Zhang JT. Inhibitory effect of salvianolic acids on the endothelial cells damage induced by hydrogen peroxide[J].Chin J Pharmacol Toxicul,2003,17(5):333-337.

　　[2] 陈 炫，沙建平，尹 毅，等.丹参抗严重烧伤早期中性粒细胞-内皮细胞粘附机理的研究[J].成都中医药大学学报，2002，25(2)：16-18.

　　[3] 胡俊勇，任林森.丹参对兔Ⅱ度烧伤创面皮肤活力的影响[J].中国修复重建外科杂志，1998，12(4)：205-208.

　　[4] 魏岳斌，李国成. 丹参对胃溃疡大鼠血清一氧化氮含量和胃黏膜表皮生长因子受体表达的影响[J].中国中西医结合消化杂志，2001，9(4)：211.

　　[5] 俞云松,干梦九,马亦树 .浙江省耐甲氧西林金黄色葡萄球菌流行状况及耐药性[J]. 中华传染病杂志，　1994，12:149