严重烧伤患者脓毒症的病因及防治

    作者：林茂堂    作者单位：300455 天津，天津市塘沽区大华医院

    【摘要】  脓毒症是由于侵袭性感染引起的全身性炎症反应综合征，进一步发展可导致多器官功能障碍综合征（MODS）。怎样预防和降低脓毒症具有重要意义。本文通过对脓毒症的发生发展机制的阐述，认为预防和治疗严重烧伤脓毒症全面的临床措施包括：快速、充分的体液复苏治疗和预防烧伤休克；早期胃肠道营养，以防止肠道内毒素移位；尽早切痂，清除坏死组织，封闭创面，合理应用抗生素，预防感染；免疫调理提高机体免疫能力，维护细胞免疫功能；加强机体营养支持治疗和多器官功能的保护，改善机体预后。尽管通过治疗降低了脓毒症的发生率和死亡率，但如何有效终止病情发生、发展，促进受损器官恢复，仍是一个具有挑战性的问题。

    【关键词】  烧伤；脓毒症；感染；防治

    【Abstract】   Pyemia is caused by making a sneak attack the body-wide inflammation response syndrome which the infection causes. And further development may cause multi-organ function barrier syndrome (MODS). How to prevent and reduce pyemia is important. From occurrence and development mechanism, this article considers that the prevention and treatment for pyemia after severe empyrosis includes full body fluid anabiosis, early gastro-intestinal tract feeds, preventing intestinal tract endotoxin shifting, cutting the scab as soon as possible, eliminating necrosis, applying the antibiotic reasonably, immunity recuperation, maintaining the cellular immunity function, enhancing organism nutrition support, multi-organ function protection and improving organism prognosis. The formation and the mortality rates of pyemia are reduced through the treatment. But how to terminate the occurrence and development effectively, restore the damage of organs is a challenging problem.

    【Key words】  empyrosis; pyemia; infection; prevention and cure

    脓毒症指由感染引起的全身炎症反应综合征。严重烧伤患者往往休克发生早、程度重，而脓毒症既能加重休克，又是休克期延迟复苏的严重并发症之一，进一步发展可导致多器官功能障碍综合征（MODS），已成为当前烧伤外科提高严重烧伤患者救治成功率的主要障碍［1］。因此，需通过深入了解烧伤后脓毒症的病因、诊断及防治措施，在治疗过程中进一步降低脓毒症的发生率，提高其治疗的成功率。

    1  脓毒症的主要发病因素

    严重烧伤脓毒症发病机制复杂，主要涉及感染、炎性反应、免疫、凝血及组织损害等一系列基本问题，与机体多系统、多器官病理生理改变密切相关。

    1.1  细菌性感染依然是脓毒症发病主要因素  在20世纪70～80年代瑞金医院烧伤科，40％的脓毒症发生在焦痂分离期和病程后期。分析严重烧伤患者发生早期脓毒症的概率与早期病情间的关系：82例烧伤总面积>80％TBSA的患者中，47例早期病情不稳定，其中39例发生脓毒症；而35例早期病情稳定者中，13例发生脓毒症［2］。这一临床现象提示，处于烧伤应激、血容量不足、组织缺血缺氧等因素导致的内环境失稳状态的患者，创面遭受细菌感染时发生脓毒症的概率极高。

    1.1.1  肠道细菌／内毒素移位  严重烧伤后肠道相继遭受了“隐匿性休克”和“再灌注损伤”的打击，肠黏膜屏障受损，细菌和毒素分别通过淋巴和门静脉进入肝脏和体循环。肠道细菌／内毒素移位所致感染与随后发生的脓毒症及MODS密切相关［3］。大面积烧伤患者血浆内毒素含量在伤后24h显著升高，72h达峰值，伤后2～3周又出现明显上升。上述患者内毒素血症发生率为58％，与烧伤后脓毒症发生频率呈正相关。进一步研究后证实，肠源性内毒素经上调的脂多糖结合蛋白(LBP)／CD14系统，介导机体广泛性炎性反应，在烧伤脓毒症及MODS发病中具有重要作用［4］。

    1.1.2  金黄色葡萄球菌(简称金葡菌)的致病性  革兰阳性菌脓毒症的发病率逐年上升，至20世纪90年代末已达脓毒症发病率的50％以上，并仍有升高趋势。其中金葡菌发病率居首位，是烧伤创面感染的重要病原菌。在大鼠20％TBSAⅢ度烫伤合并金葡菌攻击所致脓毒症模型中，肠毒素B广泛分布于心、肝、肺、肾等重要脏器，与局部组织促炎／抗炎细胞因子失衡及相应器官的功能损害密切相关［5］。

    1.2  失控性炎性反应  现已明确，脓毒症的基本原因是感染因素激活机体单核巨噬细胞系统及其他炎性反应细胞，产生并释放大量炎性介质，促炎性细胞因子和炎症介质水平升高［6］所致。除早期细胞因子肿瘤坏死因子α(TNF-α)之外，高迁移率族蛋白B1作为新的“晚期”炎性因子也参与了烧伤脓毒症的致病过程［7］。辅助性T淋巴细胞(Th1／Th2)细胞因子水平升高，Th2细胞占优势［6，8］，抑制细胞免疫功能，降低机体抗感染能力。严重感染时细菌及其毒素不但可作用于补体系统和凝血纤溶系统，导致各器官功能损伤，而且还能强烈促发体内单核巨噬细胞和中性粒细胞的聚集、激活，释放多种细胞因子和具有直接细胞毒性的物质，这些活性物质可破坏结构蛋白及生物膜，增高血管通透性并激活凝血过程，进一步加重微循环障碍及组织损害。

    1.3  凝血功能障碍  研究证实，凝血系统异常在脓毒症发生发展过程中具有重要作用。脓毒症状态下广泛性毛细血管内凝血，是导致中毒性休克和MODS的重要原因，脓毒症时凝血系统活化并促进炎性反应进一步发展，抑制凝血系统的活化则可抑制失控性炎性反应，改善脓毒症患者的预后，在临床上，血小板数量小于100×109／L，或血浆D-二聚体含量升高，是考虑使用低分子肝素抗凝治疗的指征。因此研究凝血系统在脓毒症中的作用，有助于进一步揭示脓毒症复杂的发病机制，为探索烧伤脓毒症的有效治疗手段及方法提供新思路［9］。

    1.4  免疫功能紊乱  脓毒症的免疫系统失衡是指特异性细胞免疫抑制和非特异性炎症反应过度。免疫功能紊乱是脓毒症和MODS的重要发病机制，严重烧伤后机体免疫力降低，机体天然免疫反应(中性粒细胞、单核巨噬细胞、淋巴细胞、树突状细胞等)障碍。同时，机体补体裂解加剧而产生过量的C5a，以抑制中性粒细胞的杀菌功能。脓毒症患者免疫障碍特征主要表现为：丧失迟发性过敏反应、不能清除病原体、易受医院性感染。脓毒症免疫紊乱的机制包括2个方面，即炎性介质向抗炎因子漂移和细胞凋亡与免疫麻痹。免疫功能紊乱与大量淋巴细胞凋亡及免疫受抑状态密切相关［10］。

    2  脓毒症的诊断

    脓毒症的诊断标准［11］：（1）伤后48h内出现下述2种或数种典型征象：精神烦躁、谵妄、呓语或意识恍惚、反应迟钝；体温＞39.5℃或＜35.5℃或体温正常；呼吸浅快，脉搏细数；舌质红绛，舌苔焦黄或干燥少津，甚至干裂有芒刺等。（2）白细胞计数＜4×109/L或＞1.5×1010 /L。（3）血液细菌培养呈阳性。

    3  脓毒血症的防治措施

    烧伤脓毒症是微生物侵袭引起机体反应的综合表现，一旦演变为脓毒性休克或MODS，则治疗困难、预后极差。根据发病诱因和发病机制，尽一切可能实施针对性预防措施，是临床治疗中的上策；抢切创面及早清除坏死组织，是削弱炎性反应、防治创面侵袭性感染乃至预防脓毒性休克及MODS发生的根本措施之一，有助于改善患者预后［9］。

    3.1  休克防治是防治脓毒症的最早措施  严重烧伤后发生主要脏器(心、肝、肾、肠、胃、脾、胰)血液灌流不足，尤其是肠道发生时间早且明显。休克期液体复苏可改善氧供，但再灌注可带来氧自由基损伤［12］。休克时肠道缺血更为突出和持久，肠黏膜屏障受损［13］。因此，要防治脓毒症，休克的复苏应达到3个目标：(1)及时、快速、充分地恢复血容量，使全身细胞迅速获得充足的氧供应量。休克复苏时适当增加输液量，伤后3～4h内输入估算量的30％，伤后8h输入总估算量的60％～65％，心排出量等指标能迅速恢复至生理水平。(2)给予诸如山莨菪碱等药物，迅速恢复肠道血液供应，避免因缺血加重肠黏膜损伤，减轻细菌／内毒素移位。(3)立即给予抗自由基药物如甘露醇、维生素C和E等，减轻再灌注损伤［14］，降低脓毒症的发病率和病死率。

    3.2  早期肠道喂养是防治脓毒症的重要措施  早期肠道喂养是防治肠源性感染的重要措施和手段，其重要性已为诸多研究所证实。早期肠道喂养应当看作是静脉内液体复苏的重要组成部分，以患者消化道耐受为度，常在液体复苏中实施［15］，所强调的是在肠道喂养的物质中，添加谷氨酰胺和精氨酸、膳食纤维素和某些益生菌的生态免疫营养素，可调节肠道菌群，改善微生态平衡，维护肠黏膜屏障和调理免疫功能，降低内毒素血症的严重程度和脓毒症的发病率［16］。

    3.3  清除坏死组织、合理使用抗生素  烧伤创面坏死组织不仅是感染发生的温床，也是烧伤后病理生理改变的根源和感染主要场所，尽早封闭创面是防治脓毒症的根本措施［17］。对入院较晚尤其是合并创面脓毒症的烧伤患者，在抢救、改善和稳定全身情况的同时，应早期手术清除坏死组织；同时在休克期和围手术期合理应用抗生素是控制烧伤感染、防治脓毒症的重要手段之一，针对致病菌选用敏感抗生素，做到敢用敢停，并注意防治真菌感染。

    3.4  生长激素与胰岛素的临床应用  严重烧伤后机体处于高分解代谢状态，具有“自噬”性特点，可在短期内陷入营养不良，组织器官及各种酶的结构和功能受损。外源性生长激素的使用减轻了严重烧伤引起的负氮平衡，但不良反应是形成或加重高血糖。通过持续静脉泵输入胰岛素，使患者血糖控制在理想水平(<8．3mmol／L)，充分发挥生长激素的有益作用。同时，在胰岛素强化治疗促进机体蛋白和糖原合成的同时，注意补钾，避免因低血钾导致的并发症［18］。

    3.5  免疫调理防治脓毒症和MODS的重要性  治疗时应注意恢复受抑制的免疫系统，调控过度炎性反应对机体造成的损害效应。可使用免疫球蛋白以提高机体非特异性免疫能力。关于特异性免疫，α1胸腺素现已被广泛用于危重烧伤患者的治疗，其主要作用是促进淋巴细胞分化成熟和单核细胞抗原呈递，可以提高CD14+、单核细胞人类白细胞抗原DR表达率，降低外周血淋巴细胞凋亡率［19］。乌司他丁是一种丝氨酸酶抑制剂，对氧自由基和各种蛋白酶均有拮抗作用，可以抑制凝血系统活化，已被用于大面积深度烧伤后早期防治脓毒症和MODS的治疗［20］。伤后液体复苏同时给予冬眠合剂，可下调烧伤后过度炎性反应，维护细胞免疫功能［10］。

    3.6  加强多器官功能保护和支持治疗［9］  加强多器官功能保护和支持治疗的主要措施包括：(1)营养心肌，保护患者心功能。(2)对伴有中度或中度以上吸入性损伤的患者，早期应行气管切开以保证呼吸道畅通。氧分压降至70mmHg(1mmHg=0.133kPa)以下、面罩给氧仍未纠正时立即给予呼吸机支持，但通气量应维持于6～7ml／kg，吸气压力(平台压)≤35cmH2O(1cmH2O=0.098kPa)。(3)注意保护肾功能，避免肾毒性药物的应用，必要时使用连续肾替代疗法。(4)重视代谢支持，治疗过程中要控制高血糖症，维持血糖在8.3mmol／L以下。(5)基于脓毒症病理过程中失控性炎性反应与免疫功能抑制并存的事实，建议采用新的免疫调理策略对脓毒症进行干预，即同时应用广谱炎性抑制剂乌司他丁和免疫增强剂α1胸腺素，可显著改善患者预后［21］。

    总之，烧伤脓毒症的发病机制广泛涉及缺血与脏器损伤、细菌毒素与全身炎性反应、全身炎性反应失控等复杂环节。尽管其发病规律与基础研究取得了一定进展，但多项脓毒症治疗的临床试验尚未取得预期效果，动物实验研究与临床试验大相径庭的结果值得反思。如何有效终止病情发展、促进受损器官恢复，脓毒症的治疗措施及途经值得进一步探索。

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