急性脑梗死的药物治疗

　　作者：朱丽君　　作者单位：北华大学第一临床医院，吉林 吉林

　　【摘要】 脑梗死的治疗关键是尽早挽救缺血半暗带细胞的功能,本文从发病超早期(<6h)溶栓治疗和早期的降纤、抑制血小板聚集、抗凝、脑保护治疗及进展型卒中的治疗三方面，对目前临床上常用的疗效明确治疗方案的代表药物的作用机理进行探讨。

　　【关键词】 急性脑梗死,药物治疗,缺血半暗带,治疗窗

　　脑卒中以急性脑梗死最多见，对急性脑梗死及时有效的治疗是多年来医学工作者全力攻克的难题之一。脑缺血的临床治疗目标是尽早恢复血流，改善半暗区的血液供应，抑制缺血再灌所致的损害，故抗血栓及保护神经细胞成为治疗脑梗死的两大原则。缺血性脑梗死的临床发病率较高，目前尚无成熟的治疗方案来防治脑梗死的发生及其神经功能的丧失，但许多实验药物在动物模型上可明显减少脑梗死的体积，并已在临床进行双盲试验，以验证其疗效，这为人类战胜此类疾病带来了希望。在脑中因梗塞而局部缺血的核心区与正常血液充盈的脑区之间是梗死周边区，即临床所称的“缺血半暗带”，该区受血液减少的影响，极易产生神经元损伤和坏死。在脑梗死发生后6 h内的及时治疗是至关重要的，这段时间称为“治疗窗”，即在这段时间内的有效治疗，其预后较好，相关药物的研究发展为采取药物干预以防止缺血组织进一步梗死、病变提供了机会。研究表明，临床脑梗死病人的“治疗窗”比动物模型上的更具多变性。治疗脑梗死药物主要用于阻断这一脑区因局部缺血引起病理生理变化的某些环节。在此，我们从发病后不同就诊时间对不同治疗方案的代表药物的作用机理进行讨论。

　　1 超早期溶栓治疗

　　脑动脉阻塞或严重狭窄所致脑血流阻断后，中心部分脑组织在数分钟内形成不可逆损伤，周边部分脑组织可能通过侧支循环得到一定量的血流，使之维持在泵水平之上、电活动需要能量之下，即缺血半暗带。实验证明如果这种不稳定的血液循环在3、4 h仍得不到改善，将出现脑组织代谢衰竭及坏死[1]。因此，治疗缺血性卒中的一个基本原则是改善缺血脑组织的血液供应，挽救缺血半暗带，以改善预后，这就是溶栓疗法治疗急性脑梗死最基本的理论依据。溶栓疗法主要是用溶栓酶类药物，溶解血栓内纤维蛋白，使阻塞的冠状动脉血管得以再通，有的学者在给发生急性脑血栓6 h以内的患者做脑血管造影时，发现85%患者有血栓形成[2]。这一发现成为近年来应用溶栓疗法缩小脑血栓范围的起点，使用溶栓药确能抢救缺血的脑细胞，缩小血栓的范围，降低致残率及死亡率，这是急性脑血栓治疗学的重要发展。另外用药时间与治疗效果也有很大关系，溶栓时间越早越好，临床实验证明，及时用药的病人各种合并症明显减少，对病人的预后有明显的效果。最近的神经影像学研究发现，半暗带是一个动态过程，它存在于发病后的几小时内，也可长达16 h，甚至48 h，随着时间的推移，梗死区逐渐向外扩展，半暗带向周边逐渐缩小，最后可能完全消失[3]，且6 h以上的患者由于脑组织缺血坏死容易合并出血，因此溶栓开始的时间越早越好，一般主张溶栓治疗的时间窗是脑梗死后6 h内。

　　目前国内常用的溶栓药物为尿激酶，尿激酶为健康人尿中提取的蛋白水解酶，亦可由人肾细胞培养提取，无抗原性。本品能激活纤溶酶原形成纤溶酶，后者再降解血栓中的纤维蛋白，形成可溶性的纤维蛋白降解产物(FDP)，从而使血栓溶解，因而适用于各种血栓或栓塞性疾病的治疗。溶栓治疗的同时需注意再闭塞的问题，尿激酶在血中半衰期短，仅为10～15 min，近期再闭塞发生率很高。因此，应在溶栓后给予阿司匹林抑制血小板聚集。总之，尿激酶作为一种安全有效的溶栓药物，价格又较适合我国的经济条件，是脑梗死急性期溶栓治疗中可以广泛应用的较好药物。但是在药物应用的过程中，常常出现与药物应用相关的副作用，这些副作用有时对于治疗效果有很大的影响。另外还应该注意用药剂量准确，病人用药后应给予心电监护，防止出现非阵发性室速及胃出血的发生，并做好抢救工作的准备。同时密切观察示波，观察Q波STT的变化，是否出现再灌注性心律失常[4]。及时有效正确的观察与护理，可以最大限度地降低此类病人的并发症和后遗症。

　　2 早期治疗

　　2.1 降纤治疗

　　血浆高纤维蛋白原水平是导致血栓形成、进展的主要原因，因此，降低纤维蛋白原是防止血栓形成和增大的关键，临床常用东菱克栓酶。东菱克栓酶为单一成分的类凝血酶，是丝氨酸蛋白酶的一种，一般名称为巴曲酶，为强力降纤维酶制剂，是目前世界上唯一的单一成分纤维制剂，具有降纤、抗凝、促进内源性组织型纤溶酶原激活物(tPA)的释放，间接溶栓的作用。它通过降解血中纤维蛋白原(FIB)增强纤溶系统活性以抑制血栓形成，能降低全血粘度、血浆粘度，使血管阻力下降，增加脑血流量，改善微循环，减轻阻断脑组织的缺血、缺氧，起到有效的脑梗死后神经保护作用，且未增加出血风险，因而可有效治疗急性脑梗死[5]。在亚急性期还能减少缺血再灌注损伤，自由基生成，并有脑保护作用。它能减少血栓形成，防止血栓扩大，增加脑血流量，减轻脑水肿，因此可减少脑血栓形成进展的发生。目前国内脑血栓形成病人6 h内就诊率为15%，在6 h内就诊的病人中能够得到溶栓治疗的就更少了(很多基层医院没有开展，家属不同意等多种原因)。因此，治疗既要能阻断病情进展、取得较满意的疗效，又要求技术条件简单。东菱克栓酶以疗效肯定、安全性高受到广大临床神经内科医生的青睐。

　　2.2 抑制血小板聚集

　　脑梗死病因很多，临床和实验研究证明，血小板聚集在急性脑缺血的发生及发展中起主要作用。研究表明，在急性脑梗死发病后24 h，不论梗死面积大小、梗死部位如何，血小板均发生明显的超微结构改变，血小板被激活，功能增强，血小板胞膜上的磷脂可分解代谢，产生大量的血栓素合成酶(TXA2)，TXA2具有强烈的收缩血管、聚集血小板、损伤动脉内膜细胞的功效，是促进血栓形成的最重要因素之一。在脑缺血第1个48 h内，尿中TXA2的代谢产物TXB2显著增加，提示脑缺血急性期血栓素合成酶增加，血小板激活增加。血小板的行为改变在脑梗死的急性期有重要作用，是脑梗死病情加重的重要因素之一[6]。临床上常用的药物为奥扎格雷钠，它作为抑制TXA2合成的药物，具有抑制TXA2合成，抑制血小板聚集，阻碍血栓进一步形成，促进血栓溶解的作用;同时促进前列腺素合成酶(PGI2)的产生，扩张脑血管、改善微循环、增加脑血流量、保护缺血半暗区中病变脑组织、促进其功能的恢复及周边脑组织的功能代偿，从而逐渐改善神经功能缺损的症状，达到治疗脑梗死的目的，能明显降低急性脑梗死患者神经功能缺损评分。奥扎格雷钠疗效优且安全可靠，副作用少而轻微，没有出血倾向，各项实验室检查与治疗前无明显差异，是治疗急性脑梗死的一种较好的药物[7]。

　　2.3 抗凝治疗

　　纤溶酶是新一代溶栓抗凝药物，它是蛇毒提取物，其治疗的主要机制是直接作用于形成血栓的纤维蛋白，对新产生的血栓溶解性好，对陈旧性血栓也有独特的疗效，溶解血栓的同时不会引起过度纤溶，因此不具有出血倾向，避免了以往溶栓药物并发症的发生。脑动脉粥样硬化造成血管狭窄和内膜损伤，血粘度和血小板聚集性增高引起血流的流动性下降及纤维蛋白原的升高，是血栓形成的主要病理基础，且脑动脉硬化是一种不可逆的病理损害[8]。因此，脑梗死的治疗关键是降低血粘度和血小板聚集性，改善血液的高凝状态以及增加血液的纤溶系统的活性，促进动脉血栓溶解，即抗栓、溶栓疗法。而高纤维蛋白、动脉硬化引起血管狭窄及高血脂症是进展性脑梗死的部分危险因素。纤溶酶的主要作用机制是去纤、降粘、解聚、消栓、改善循环，促进侧支循环的建立，使梗死区半暗带功能的恢复，进而阻止血栓的进展[9]。有研究表明纤溶酶治疗脑梗死有以下特点: 1)对于陈旧性血栓有独特疗效，病史1年以上的患者中，有效率为78.3%;2)能明显改善血流变及微循环，降低纤维蛋白原，可用于全异常型、粘血浆型及高纤维蛋白原型高粘血症的治疗，使管袢的形态、血流形态明显改善，增强红细胞的变形力，使微循环血管扩展，血流加快;3)可明显改善脑功能，使半暗带加速消退;4)不良反应小，安全、可靠[10]。以上机制均有利于控制进展型脑梗死的危险因素，阻止血栓进展，且未见出血等不良反应，临床使用安全有效。

　　2.4 脑保护治疗

　　在缺血瀑布启动前用药，可通过降低脑代谢，干预缺血引起细胞毒性机制，减轻缺血性脑损伤。在脑梗塞急性期，由于血管的闭塞引起以其支配领域为中心的脑血流减少，组织进入缺血状态。在脑组织缺血和再开通时，产生大量的自由基，自由基则被认为是缺血性脑血管损害的主要因子。自由基是构成细胞膜的磷脂中的不饱和脂肪酸过氧化所产生，从而引起了细胞膜的损害，接下来引起继发性的脑组织损害，如脑水肿的加重、脑梗塞的恶化、神经细胞坏死和进行性的缺血损害等。临床上较常用的自由基清除剂为依达拉奉，它是分子量为174.20的亲脂性基团，血脑屏障的通透率为60%，静脉给药后可清除脑内的具有高度细胞毒性的羟基基团。依达拉奉作为自由基捕捉剂能抑制黄嘌呤氧化酶和次黄嘌呤氧化酶的活性，刺激前列环素的生成，减少炎症介质白细胞三烯的生成，降低羟自由基的浓度，缩小缺血半暗带发展成梗死的体积，并抑制迟发性神经元死亡[11]。临床研究还表明，依达拉奉并不影响血液凝固、血小板聚集、纤维蛋白溶解和出血时间，因此不会增加出血风险。依达拉奉作为一种新型的脑组织保护剂已开始应用于脑梗塞的急性期治疗。

　　3 进展型卒中的治疗

　　进展型脑血栓形成是脑血栓形成的一大难点，占20%～40%，除继发出血外，大多由动脉血栓扩大所致。国内有学者认为发生进展的原因除脑水肿外，还有缺血区脑血流量下降、发热性疾病及高血糖症等因素，因此防止脑血栓形成进展的主要方法是防止血栓扩大、增加脑血流量、治疗高血糖、治疗脑水肿及积极防治发热性疾病。进展性脑血栓指发病后神经功能缺失症状在48 h内逐渐进展或呈阶梯式加重，其发病机制主要为血栓继续发展或再生成。目前认为急性进展型脑梗死的病因是在动脉硬化或动脉炎的基础上，合并动脉痉挛或血液中凝血因子如TXA2、NO、内皮素等改变使血液自凝，促使血栓形成，使脑梗死呈进展性改变[12]。对本病治疗理论上应采取溶栓治疗，但由于时间窗(发病3～6 h)问题极易合并脑出血，且急性进展型脑梗死患者发病早期症状轻、神经功能缺失达不到溶栓标准，待病情进展时，早已错过溶栓时机。此类患者抗凝、抑制血栓形成的治疗显得尤为重要，降纤酶与低分子肝素联合治疗正是基于上述理论。低分子肝素分子量在3 000～7 000道尔顿，有显著的抗凝血因子Xa作用，而抗凝血酶(因子Ⅱa)活动性弱，出血不良反应远小于肝素，对血小板的功能影响也明显小于普通肝素，皮下注射利用度大于90%;其生物半衰期比普通肝素长，有促纤溶作用，可增加血管内皮细胞的抗凝作用，减少血液自凝，对急性脑梗死有显著疗效[13]。低分子肝素不仅能降低出血不良反应，也能降低对血小板的影响，这也是应用低分子肝素比较安全的机制之一。降纤酶是以蛇毒为原料制成的第3代血栓溶解药，其作用是分解血中纤维蛋白原，降低纤维蛋白原的作用，故对纤维蛋白原升高的脑梗死尤为适用;增加tPA释放及活性，抑制纤溶酶原激活物抑制物活性，其结果是促进纤溶酶原转为纤溶酶，增加纤维蛋白和血栓分解作用;改变血流变学上的某些指标，如降低血黏度，使血流动增强，增加血流量，防止血栓形成，改善缺血区微循环，缩小半暗带，挽救濒临死亡的脑细胞，提高治愈率，降低致残率[14]。由于停用降纤酶后体内纤维蛋白原可以很快恢复，血栓形成的危险度升高。而应用降纤酶及低分子肝素联合治疗则可以从血栓形成的不同阶段阻止其形成，有效地防止缺血性脑梗死的进展，效果较单一应用好。应用降纤酶只要注意检查纤维蛋白原含量不低于0.8 g/L，使用低分子肝素监测部分活化凝血酶原时间，并控制在50～56 s之间是安全的[15]。特别是对已失去溶栓机会的进展型脑梗死患者，联合治疗是一种简便、安全、有效的治疗方法。

　　总之，对于脑梗死要重视超早期(<6 h)和急性期的处理，注意对患者进行整体化综合治疗和个体化治疗相结合。针对不同病情、不同发病时间及不同病因，采取有针对性的措施。

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