塞来昔布在髋膝关节置换手术后多模式镇痛的应用

　　作者：叶坪　寇伯龙　张斌 作者单位：100190　北京市中关村医院骨科(叶坪);北京大学人民医院关节病诊疗研究中心(寇伯龙、张斌)

　　【摘要】 目的　观察塞来昔布在髋膝关节置换手术后联合自控镇痛(PCA)的多模式镇痛中的作用。方法　选择2007年5～6月北京大学人民医院收治的行髋膝关节置换手术患者60例，按随机数字表法分为塞来昔布组和对照组，每组30例，塞来昔布组麻醉诱导前8 h口服塞来昔布400 mg，手术后当天进食后口服200 mg，手术后第1～5天，200 mg/次，2次/d;对照组不服用塞来昔布。两组在手术后均不限制使用静脉或硬膜外自控止痛泵、肌内注射或口服阿片类药物。观察两组术后疼痛的VAS评分、止痛泵药物用量、阿片类药物用量以及药物副作用情况。结果　纳入患者60例，均进入结果分析。塞来昔布组在术后第1～3天手术切口疼痛的VAS评分低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05);术后当天、术后第4、5天，手术切口疼痛的VAS评分与对照组相比无统计学意义。在术后当天至术后第5天内，塞来昔布组止痛泵药物用量和阿片类药物用量均少于对照组(P<0.05)，出现药物副作用的次数也低于对照组(P<0.05)。结论　塞来昔布在髋膝关节置换手术后联合PCA的多模式镇痛中可以提高镇痛效果、减少镇痛药物用量及减轻其副作用。

　　【关键词】 关节成形术，置换，髋;　镇痛，病人控制;　塞来昔布

　　因为手术后疼痛是由多种致痛因素共同作用的结果，其作用机制亦不相同，所以合理的术后镇痛方法应该是联合应用不同作用机制的镇痛药物和方法，通过多种机制产生镇痛效果，以获得更好的镇痛效果并减少副作用的发生，这种镇痛方法就是多模式镇痛。阿片类止痛药物是常用的手术后止痛药物，这类止痛药存在止痛不完全、容易引起恶心和呕　　吐等副作用、有成瘾性等特点。静脉或硬膜外自控止痛泵具有自主镇痛、效果好、时间长等优点，但存在呼吸抑制、尿潴留、便秘等副作用，同时其使用药物中有阿片类药物，也可出现阿片类药物所引起的副作用。新一代非甾体类消炎止痛药物(NSAID)为选择性环氧化酶2(cyclooxygenase-2，COX-2)抑制剂，其代表药物为塞来昔布，在围手术期应用可以比单纯使用阿片类药物有更好的止痛效果，并可减少阿片类药物的用量及其不良反应。本研究观察塞来昔布在髋膝关节置换手术后联合自控镇痛(PCA)的多模式镇痛中的作用。

　　一、对象和方法

　　表1　两组患者一般资料表2　术后两组患者手术切口疼痛的VAS评分

　　1. 对象：病例来自2007年5～6月北京大学人民医院收治的行髋膝关节置换手术患者60例，男20例，女40例;年龄23～79岁，平均63岁。纳入标准：诊断为骨性关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和股骨头无菌性坏死，拟行髋膝关节置换手术患者。排除标准：年龄<18岁或>80岁;体重<40 kg;对磺胺、吗啡有过敏史或禁忌使用者;对其他的消炎止痛药有过敏史或禁忌使用者;有胃十二指肠溃疡病史者。受试者对本试验知情同意。

　　2. 干预方法：按随机数字表法分为塞来昔布组和对照组，每组30例。两组在手术后均不限制使用静脉或硬膜外自控止痛泵、肌内注射或口服阿片类药物。静脉自控止痛泵使用药物：芬太尼1 mg，高乌甲素20 mg，加生理盐水至250 ml，5 ml/h;硬膜外自控止痛泵使用药物：罗哌卡因375 mg，芬太尼0.8 mg，高乌甲素16 mg，加生理盐水至250 ml，5 ml/h，止痛泵均于术后48 h撤除。阿片类药物：肌肉注射哌替啶，口服奇曼丁。塞来昔布组麻醉诱导前8 h，口服塞来昔布(西乐葆，辉瑞制药有限公司产品，200 mg/粒，6粒/盒)，手术后当天可进食后口服200 mg，手术后第1～5天，200 mg/次，2次/d;对照组不服用塞来昔布。

　　3. 主要观察指标：试验设计为第一作者，干预实施为全部作者，评估为第一作者，评估者经过正规培训，采用盲法评估。用视觉模拟评分(visual analog scale，VAS)的方法来定量描述受试者手术后切口疼痛的程度，分别于手术当天，术后第1～5天，每日9∶00观察记录，统计止痛泵撤除时药物剩余量，手术后各种阿片类止痛药的使用情况，询问手术后有无呕吐、尿潴留、腹胀、便秘、反酸、黑便情况。

　　4. 统计学分析：采用SPSS 11.0软件完成统计处理，试验数据以均数±标准差(x-±s)表示，按α=0.05的显著性检验标准行t检验。

　　二、 结果

　　1. 参与者数量分析：纳入患者60例，均进入结果分析，无脱落。

　　2. 两组患者基线资料对比：两组患者在性别、平均年龄、体重、手术时间和麻醉方式等方面基本一致，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

　　3. 术后两组患者手术切口疼痛的VAS评分结果：塞来昔布组在术后第1～3天手术切口疼痛的VAS评分低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05);术后当天、术后第4、5天，手术切口疼痛的VAS评分与对照组相比无统计学意义(P>0.05)。见表2。

　　4. 术后两组患者情况：止痛泵药物剩余量、各种阿片类止痛药使用情况，手术后出现呕吐、尿潴留、腹胀便秘、反酸、黑便副作用情况结果见表3。塞来昔布组止痛泵药物剩余量高于对照组，阿片类止痛药使用次数、副作用出现次数低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。表3　术后两组患者止痛泵药物剩余量、阿片类止痛药使用及副作用情况

　　三、讨论

　　手术后疼痛是由多种致痛因素共同作用的结果，其作用机制亦不相同，所以合理的术后镇痛方法应该是联合应用不同作用机制的镇痛药物和方法，通过多种机制产生镇痛效果，以获得更好的镇痛效果并减少副作用的发生，这种镇痛方法就是多模式镇痛[1]。塞来昔布在围手术期的应用，可以使其特点在多模式镇痛中得到发挥。

　　首先，在手术前即应用塞来昔布是为了发挥其超前镇痛作用。超前镇痛是指在脊髓发生痛觉敏化以前实施镇痛，以阻止外周损伤冲动向中枢传递，使其降低到造成中枢敏化阈值以下，并在术后持续抑制伤害性刺激的传入[2]。手术创伤可导致脊髓后角和大脑皮层COX-2过量表达(这一过程在损伤刺激存在下呈持续性)，造成痛觉敏化现象(痛阈降低)，产生术后疼痛。塞来昔布是COX-2选择性抑制剂，能抑制手术过程中COX-2的过量表达，降低中枢神经对伤害性刺激的敏感性，减少疼痛感受的神经传入，减轻术后疼痛、延长镇痛时间，并减少镇痛药的需求量。在本试验中，塞来昔布组的止痛泵药物剩余量多于对照组和阿片类止痛药使用人次少于对照组，差异均有统计学意义，考虑其在髋膝关节置换手术中发挥了超前镇痛作用。

　　其次，手术创伤造成的细胞损伤和炎症反应所释放的介质，可诱导周围神经细胞产生COX-2(正常情况下，除肾和输精管外周围神经细胞中不存在COX-2)，在细胞损伤后2～8 h，COX-2 mRNA表达最大。在细胞损伤部位，COX催化花生四烯酸转化为前列腺素-2(PGH2)，COX-2进一步催化产生各种前列腺素，造成充血、水肿和疼痛等炎症反应。塞来昔布是COX-2选择性抑制剂，能选择性抑制COX-2的活性，减少前列腺素的生成，从而发挥术后的镇痛作用[3]。在本试验中，术后两组患者手术切口疼痛的VAS评分结果显示，在术后当天和术后第4、5天差异无统计学意义，考虑与炎症反应尚未达到高峰及已逐渐好转有关，而塞来昔布组在术后第1～3天手术切口疼痛的VAS评分低于对照组，差异有统计学意义，考虑与其发挥术后的镇痛作用有关。Huang等[4]通过比较膝关节置换患者围手术期使用塞来昔布与单纯PCA后发现，服用塞来昔布组在术后48 h、72 h的静息疼痛明显低于单纯PCA组，其结果与本试验相近。

　　第三，NSAID作为治疗疼痛和炎症的常用药物，其抗炎和止痛作用是通过抑制COX减少前列腺素生成而实现的。COX在体内存在两种异构酶COX-1和COX-2，其中COX-1可催化多种前列腺素的合成，这些前列腺素可以抑制胃酸的分泌、保护胃黏膜和稳定血管内环境[5]。传统的NSAID非选择性抑制COX-1和COX-2，抑制COX-2减少前列腺素生成发挥抗炎和止痛作用，抑制COX-1则抑制了基础前列腺素的合成，造成胃黏膜损伤和出血倾向等副作用[6]。塞来昔布选择性抑制COX-2，对COX-1很少或几乎无抑制作用，从而避免了因抑制基础前列腺素合成产生的副作用。Buvanendran等[7]在研究了70例膝关节置换手术后认为，围手术期使用选择性COX-2抑制剂可以减少阿片类止痛药用量、呕吐和睡眠障碍。在本试验中，塞来昔布组患者在术后无一例出现反酸、黑便情况。同时，因塞来昔布组患者的阿片类止痛药和止痛泵药物用量均明显低于对照组，所以由阿片类止痛药和止痛泵药物引起的呕吐、尿潴留、腹胀、便秘等副作用也明显低于对照组。

　　综上所述，塞来昔布在髋膝关节置换手术后联合PCA的多模式镇痛中可以提高镇痛效果、减少镇痛药物用量及减轻其副作用。

　　【参考文献】

　　[1]　Stephen BM，Martin K.Wall & Melzacks textbook of pain.5th ed.Churchill Livingstone,2005：362-373.

　　[2]　Miniche S， Kehlet H， Dahl JB.A qualitative and quantitative systematic review of preemptive analgesia for postoperative pain relief：the role of timing of analgesia.Anesthesiology,2002,96(3)：725-741.11873051

　　[3]　Hawkey CJ.COX-2 inhibitors.Lancet,1999,353(9149)：307-314.9929039

　　[4]　Huang YM， Wang CM，Wang CT，et al.Perioperative celecoxib administration for pain management after total knee arthroplasty-a randomized，controlled study.BMC Musculoskelet Disord,2008,9：77.18519002

　　[5]　Meade EA， Smith WL， DeWitt DL.Differential inhibition of prostaglandin endoperoxide synthase(cyclooxygenase) isozymes by aspirin and other non-steroidal anti-inflammatory drugs.J Biol Chem,1993,268(9)：6610-6614.8454631

　　[6]　Simon LS. Role and regulation of cyclooxygenase-2 during inflammation.Am J Med,1999,106(5B)：37S-42S.10390126

　　[7]　Buvanendran A，Kroin JS，Tuman KJ，et al.Effects of perioperative administration of a selective cyclooxygenase 2 inhibitor on pain management and recovery of function after knee replacement：a randomized controlled trial.JAMA,2003,290(18)：2411-2418.14612477