阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与认知功能障碍及痴呆

　　作者：　　作者单位：中南大学湘雅二医院，湖南 长沙

　　【关键词】 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征;认知功能障碍;痴呆

　　阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)可引起全身各系统的损害，近年来，被认为是引起成人痴呆的病因之一〔1〕。研究OSAS与认知功能、痴呆之间的关系，并提供相应的干预措施对控制认知功能障碍，防治痴呆有重要意义。

　　1 OSAS与认知功能障碍

　　认知功能由多个认知域构成，包括定向力、注意力、记忆、计算、分析、综合、理解、判断、结构能力和执行能力等。近十年来，国内外对OSAS引起的认知功能损害研究认为，其主要表现在记忆、注意力、集中力、警觉性、执行能力等方面〔2～8〕。

　　1.1 OSAS引起认知功能障碍的机制

　　1.1.1 低氧血症

　　研究表明：记忆商及Wechesler得分与夜间最低血氧饱和度，平均血氧饱和度呈负相关，与呼吸紊乱指数呈正相关〔9〕。呼吸紊乱指数升高，呼吸暂停时患者脑血流量，血氧饱和度降低，刺激红细胞增殖升高，血小板聚集性升高，血液黏稠度增高，同时自由基产生的黏附分子增多，NO减少，引发血管收缩〔10〕，血管内皮受损，纤维蛋白原又使血流速度减慢，极易引起颈内动脉系统硬化和狭窄〔11〕，B超发现OSAS患者颈总动脉的内膜厚度较正常人增加50%〔12〕，如此则加重了脑供血不足。而与认知功能相关的一些脑功能区域如边缘系统和大脑皮层等对缺氧损害十分敏感，在长期缺血缺氧下极易引起脑功能区域的功能障碍。低氧血症在引起脑血流改变的同时，还会影响OSAS患者的神经电生理，Zhang等认为慢性间断性睡眠低血氧通过对前额及后头部ERP的影响所致的前额中央执行系统功能损害可能是OSAS患者记忆障碍的病理基础〔13〕。

　　1.1.2 睡眠结构紊乱

　　研究表明〔14〕，OSAS患者夜间总睡眠时间减少，觉醒次数增加，Ⅰ、Ⅱ期浅睡眠明显增多，Ⅲ、Ⅳ期深睡眠和REM期睡眠明显缩短，这些均会影响患者认知功能。而国内研究〔4〕进一步发现：深睡眠持续时间越长，短时记忆力越好，REM期睡眠持续时间越长，一般学习能力越强。OSAS的睡眠结构紊乱，尤其是慢波睡眠和REM期睡眠剥夺是致认知功能障碍的原因之一。

　　1.1.3 OSAS相关的生化代谢改变

　　研究证实〔15〕OSAS患者夜间低氧和REM期睡眠剥夺所致的血清胰岛素样生长因子1(IGF1)水平降低可能是导致患者认知功能障碍的机制之一。OSAS引起海马区神经元内肌酸化合物的含量减少，是导致认知功能损害的生化基础〔16〕。

　　1.1.4 肽类及相关神经递质的改变

　　OSAS通过内皮素(ET)、降钙素基因相关肽(CGRB)，血管活性肠肽(VIP)及P物质等，影响脑血管结构，从而引发认知功能障碍〔17〕;此外，OSAS患者亦存在着γ氨基丁酸(GABA)、5羟色胺(5HT)、多巴胺、乙酰胆碱等神经递质异常，这也认为是认知功能障碍的发病机制之一，其具体机制仍有待进一步研究。

　　1.2 OSAS治疗对认知功能障碍的成效

　　目前对OSAS的治疗主要有 〔18〕持续气道压通气(CPAP)与减肥、手术治疗(UPPP术)和气管切开术，其中CPAP最简单易行，也最易为人们接受。研究表明，当CPAP运用得当时，OSAS患者的认知功能障碍就会在不同程度上得以改善，但残留的执行功能障碍在4～6 w的CPAP后仍较明显，说明某种程度上的认知功能障碍是不可逆的〔19〕。而且时间对于OSAS患者很重要，经研究证实，严重的OSAS患者若在治疗时间上耽误6个月就有可能剥夺了他们在生活质量上大幅度提高的可能〔20〕。故对于OSAS致认知功能障碍的患者，应提倡早期CPAP治疗，对于记忆障碍者应配合改善脑循环药物〔21〕。

　　2 OSAS与痴呆

　　痴呆是指器质性疾病引起的一组严重认知功能缺陷或衰退的临床综合征。随着对OSAS引起认知功能障碍的研究进展，OSAS与痴呆的关系也渐引起医务人员的重视。近年来，国外学者〔22〕发现未治疗的OSAS患者数年后，某些神经系统症状会日趋明显而表现为痴呆。现认为血管性痴呆的病机主要在于血管栓塞及小血管疾病。典型的皮质下缺血性血管病广泛累及室周和深部白质，特别是内囊膝部或前肢、放射冠前部和半卵圆中心前部，常常累及前额叶皮质下环路，这可以解释大部分认知功能障碍〔23〕。血管梗死的病因多为高血压、动脉粥样硬化及各种栓塞性疾病，这恰与OSAS的高危因素相同;同时血管性痴呆中小血管的病理改变也与OSAS因低氧而引起的血管的改变类似。OSAS因低氧引起的血管改变使其进一步发展成为痴呆。

　　Sellers等〔24〕临床分析了231例痴呆病人的睡眠状况，其中血管性痴呆的睡眠障碍发生率高于AD和混合性痴呆。痴呆病人常见片段化睡眠增多，睡眠效率降低，REM第3期睡眠和第4期睡眠减少，睡眠总时间中的REM睡眠比例亦减少。类似的睡眠结构紊乱亦出现在OSAS患者中。究竟睡眠结构紊乱是否与OSAS、痴呆之间存在因果联系尚待进一步的研究探讨。

　　同时，OSAS与痴呆之间还存在着某些值得探讨的相似生化改变：①脂代谢紊乱。OSAS存在脂代谢紊乱，其总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、载脂蛋白(Apo)B、空腹血糖(FPG)均高于对照组，且重度OSAS的ApoA较正常组明显减低〔25〕;而Shimano〔26〕的研究结果显示:多梗死性痴呆(MID)患者血清中ApoA1明显降低, ApoB明显升高。②糖代谢紊乱。OSAS患者同时存在着交感儿茶酚胺系统活性的亢进和组织细胞对胰岛素的敏感性减退两方面的缺陷，后者所导致的血浆胰岛素水平的代偿性升高和胰岛素抵抗则是其糖代谢异常的最主要原因，胰岛素抵抗的存在更加剧了OSAS患者的葡萄糖利用障碍。而AD患者脑组织内普遍认为最明显的代谢异常是葡萄糖代谢率降低，由此造成的脑内能量供应不足可能是神经元凋亡的一个原发因素。脑脊液中的丙酮酸含量被认为有利于AD的诊断。

　　3 OSAS、认知功能障碍和痴呆

　　3.1 OSAS经由低氧、睡眠结构紊乱引起认知功能障碍

　　由OSAS引起的小血管病变使大脑皮层中参与认知功能的重要部位及对缺血和缺氧较敏感的脑组织长期处于低灌注状态，特别是颞叶海马与边缘叶，一旦坏死，与其联系的白质出现缺血性脱髓鞘改变，逐渐出现认知损害，出现轻度认知功能障碍，而轻度认知功能障碍者痴呆的年转化率又远远高于同龄人群，轻度认知功能障碍(MCI)转化为痴呆的相对危险度为正常认知者的9倍。痴呆患者又存在不同程度的睡眠障碍，其睡眠结构的改变又恰类似OSAS患者。

　　3.2 CPAP对OSAS认知、痴呆的作用

　　认知功能障碍尤其是轻度认知功能障碍是痴呆发病的预警信号，对其及早进行干预治疗可推迟或预防痴呆发展。OSAS患者存在的夜间低氧血症可引起血清中IL6、CRP水平升高,刺激循环中可溶性黏附分子如细胞间黏附分子、血管内皮黏附分子表达增加,这些炎症介质能促进白细胞和血小板聚集黏附到血管内皮。国内外研究〔27，28〕均证实：在经过nCPAP治疗后, OSAS患者血清中IL6、CRP水平明显降低,同时能控制OSAS患者晨起后血浆纤维蛋白原的增加,而显著降低ICAM1的生成。与此同时，近来研究发现：IL1、IL2、IL6等细胞因子在AD病灶区大量表达，不仅与神经元死亡和凋亡有关，且可促使细胞黏附分子的表达，增加补体、CRP等急性期蛋白的产生。炎症已不再认为是继发性变化，而是AD发病机制的重要部分。nCPAP的作用机制或许可以启发我们做一设想：若把nCPAP用于认知功能障碍的OSAS患者有没有可能防止其向痴呆转化呢? OSAS、认知功能障碍和痴呆之间的关系如下。

　　其三者关系无疑为防治痴呆提供了早期干预方式及途径：①改善患者睡眠质量，制定诊断OSAS行之有效的量表，提高OSAS的早期检出率，及早干预治疗;②控制可干预的血管性危险因素，如高血压、高血脂、高血糖、短暂性脑血管缺血及高同型半胱氨酸血症〔29〕等;③纠正不良生活习惯，如睡时取侧卧位，及早对鼾症患者进行多导睡眠图监测〔30〕，对诊断中、重度OSAS的患者进行CPAP治疗，改善认知功能，以期减少OSAS患者发生认知功能障碍及痴呆的可能性。

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