卒中后抑郁的发病机制和治疗

　　作者：孙贤桢　　作者单位：山东平度，平度市人民医院神经内科

　　【摘要】抑郁(PSD)是脑血管疾病常见的并发症，抑郁也是卒中的独立危险因素，卒中与抑郁之间存在着双向性关系，治疗抑郁症是防治卒中的重要措施。

　　【关键词】 抑郁

　　卒中后抑郁(PSD)是脑血管疾病常见的并发症之一，在卒中患者中发生率为20%～50%[1]，并且多项研究表明卒中与抑郁之间存在着双向性关系，即抑郁也是卒中的独立危险因素[2]，故积极治疗抑郁症是防治卒中的重要手段之一。

　　1 卒中后抑郁的发病机制

　　1.1 单胺类神经递质

　　1.1.1 5-羟色胺(5-HT)假说 近10年来，心境障碍的5-HT假说越来越受到重视。认为5-HT直接或间接参与调节人的心境。5-HT功能活动降低与抑郁症有关，而5-HT功能增高与躁狂症有关。精神药理学研究发现，对氯苯丙氨酸、利血平可耗竭5-HT，导致抑郁;三环类抗抑郁药(TCAs)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs )可阻滞5-HT的回收起抗抑郁作用;5-HT的前体5-羟色氨酸能治疗抑郁症;MAOIs抑制5-HT的降解，具有抗抑郁作用。

　　1.1.2 去甲肾上腺素(NE)假说 研究发现双相抑郁症患者尿中NE代谢产物MHFG较对照组明显降低,转为躁狂症时MHPG含量升高;三环类抗抑郁药抑制NE的回收，可以治疗抑郁症;利血平可以耗竭突触间隙的NE，而导致抑郁。

　　1.1.3 多巴胺(DA)假说 研究发现某些抑郁症患者脑内DA功能降低，躁狂发作时DA功能增高。其主要依据多巴胺前体L-DOPA可以改善部分单相抑郁症患者的抑郁症状，可以使双相抑郁转为躁狂;多巴胺激动剂，如Piribedil和溴隐亭等有抗抑郁作用，可使部分双相患者转为躁狂;新型抗抑郁药，如布普品(bupropion)主要阻断多巴胺的再摄取。研究发现抑郁发作时，尿中多巴胺的降解产物HVA水平降低。

　　1.1.4 乙酰胆碱(Ach)假说 乙酰胆碱能与肾上 腺素能神经元之间张力平衡可能与心境障碍有关， 脑内乙酰胆碱能神经元过度活动，可能导致抑郁;而肾上腺素能神经元过度活动，可能导致躁狂。

　　1.1.5 γ氨基丁酸(GABA )假说 临床研究发现抗癫痫药如卡马西平、丙戊酸钠具有抗躁狂和抗抑郁作用，其药理作用与脑内GABA含量的调控有关。有研究发现双相障碍患者血浆和脑脊液中GABA水平下降[3]。

　　1.2 神经解剖学机制 脑内病变部位与PSD是否存在联系，仍然是目前争议较多的一个问题。曾有人提出，执行功能障碍可能是造成老年性或血管性抑郁的核心缺陷，而且这种抑郁-执行功能障碍综合征(drpressiondysexecutive syndrome，DES )或许与额叶皮质下功能障碍有关。Vataja等[4]对这一假说进行了验证，与非DES患者相比，DES患者脑梗死对额叶皮质下通路结构的影响更为显著，抑郁症状也更为严重，心理社会功能更为恶化。在此之前，他们用MRI对卒中患者梗死发生的半球、具体部位、类型、范围、白质病变程度、脑萎缩与PSD的关系进行了研究。结果表明，多数PSD患者存在影响额叶前部皮质下通路的大面积脑梗死，特别是尾状核、苍白球、内囊膝部以及左侧优势半球。 Logistic回归分析显示， 左侧内囊膝部梗死的平均频率(OR=3.2,95%CI 1.0～10.1)、任何一侧苍白球梗死的平均频率(OR=3.2，95%CI 1.1～2.3)和右枕叶梗死的平均体积( OR=0.98，95%CI 0.96～0.99)与PSD存在独立相关性。因此，额叶前部皮质下通路受累，尤其是左侧半球土述部位的缺血性卒中与PSD存在显著相关性[5]。汇总分析表明，在163例左侧半球卒中患者中，PSD严重程度与脑损伤至额极的距离存在显著相关性，而在106例右侧半球卒中患者中则无这种相关性，支持PSD风险与脑损伤部位相关的假设。Tang等[6]的研究表明，皮质下和大脑前动脉供血区域损害是PSD的独立危险因素。 然而，也有一些研究得出了相反的结论。Nye等[7]发现，卒中后早期发生的中到重度抑郁与特异性认知损害、损害程度以及功能状态有关，而在PSD严重程度与损伤定位之间未发现相关性。Berg等对100例卒中患者进行了为期18个月的随访，对 PSD的病程和相关因素进行了分析，结果表明，抑郁症状与缺损定位无相关性。 Bhogal等对卒中损伤定位与PSD相关性研究进行系统评价后指出，由于多方面的方法学影响，如PSD的综合评价、卒中后评价的最佳时机以及具有代表性的参照人群的选择等，因此，目前对损伤定位与PSD之间的联系尚不能确定，在对相关影响因素做进一步限制后，才有可能得到更为可靠的结果。

　　2 抑郁症的治疗

　　2.1 治疗原则 抗抑郁药物是当前治疗各种抑郁障碍的主要药物，能有效解除抑郁心境及伴随的焦虑、紧张和躯体症状，有效率约60%～80%。 抗抑郁药的治疗原则是：(1)诊断要确切。(2)个体化合理用药。(3)剂量逐步递增，尽可能采用最小有效量。(4)小剂量疗效不佳时，根据不良反应和耐受情况，增至足量(有效药物上限)和足够长的疗程(>4～6周)。(5)如仍无效，可考虑换药，换用同类另一种药物或作用机制不同的另一类药。应注意氟西汀需停药5周才能换用MAOIs，其他SSRIs需2周。MAOIs停用2周后才能换用SSRIs。 (6)尽可能单一用药，应足量、足疗程治疗。当换药治疗无效时，可考虑两种作用机制不同的抗抑郁药联合使用。一般不主张联用两种以上抗抑郁药。 (7)治疗前向患者及家人阐明药物性质、作用和可能发生的不良反应及对策，争取他们的主动配合，能遵嘱按时按量服药。 (8)治疗期间密切观察病情变化和不良反应并及时处理。 (9)根据心理-社会-生物医学模式，心理应激因素在本病发生发展中起到重要作用，因此，在药物治疗基础上辅以心理治疗，可望取得更佳效果。 (10)积极治疗与抑郁共病的其他躯体疾病、物质依赖、焦虑障碍等。 根据国外抑郁障碍药物治疗规则，一般推荐SSRIs、SNRIs、NaSSAs作为一线药物选用。

　　2.2 治疗策略 抑郁症为高复发性疾病，目前倡导全程治疗。抑郁症的全程治疗分为:急性期治疗、巩固期治疗和维持期治疗。首次发作的抑郁症, 50%～85%会有第二次发作，因此常需维持治疗以防止复发。

　　2.2.1 急性期治疗控制症状,尽量达到临床痊愈 治疗严重抑郁症时，一般药物治疗2～4周开始起效。如果患者用药治疗6～8周无效，改用同类另一种药物或作用机制不同的另一类药物可能有效。

　　2.2.2 巩固期治疗目的是防止症状复发 巩固治疗至少4～6个月，在此期间患者病情不稳，复发风险较大。

　　2.2.3 维持期治疗目的是防止症状复发 维持治疗结束后，病情稳定，可缓慢减药直至终止治疗，多数意见认为首次抑郁发作维持治疗为3～4个月;有2次以上的复发，特别是起病于青少年、伴有精神病性症状、病情严重、自杀风险大、并有家族遗传史的患者，维持治疗时间至少2～3年;多次复发者主张长期维持治疗。有资料表明以急性期治疗剂量作为维持治疗的剂量，能更有效防止复发。

　　2.3 常用的抗抑郁药

　　2.3.1 三环类及四环类抗抑郁药物 米帕明、氯米帕明、阿米替林及多塞平(多虑平)是常用的三环类抗抑郁药物，主要用于治疗抑郁发作，总有效率约为70%。对环性心境障碍和恶劣心境障碍疗效较差。有效治疗剂量为150～300mg/d,分2次口服,也可以每晚睡前一次服用。 三环类抗抑郁药物的不良反应较多，均有抗胆碱能、心血管和镇静等不良反应，常见的有口干、便秘、视力模糊、排尿困难、心动过速、直立性低血压、心率改变和嗜睡等。老年和体弱的患者用药剂量要减小，必要时应注意监护。原有心血管疾病的患者不宜使用。 麦普替林为四环类抗抑郁药，其抗抑郁作用与米帕明相同。有效治疗剂量为150～250mg/d，不良反应较少，主要有口干、嗜睡、视物模糊、皮疹、体重增加等，偶可引起癫痫发作。

　　2.3.2 单胺氧化酶抑制剂( MAOIs) 主要有异丙肼、苯乙肼等药，过去曾用来治疗非典型抑郁症，由于引起肝实质损害的严重不良反应，目前已极少使用。与富含酪胺的食物如奶酪、酵母、鸡肝、酒类等合用时可发生高血压危象，一般不应与三环类抗抑郁药物合用。 新型的单胺氧化酶抑制剂吗氯贝胺( moclobemide)是一种可逆性、选择性单胺氧化酶A抑制剂，它克服了非选择性、非可逆性MAOIs的高血压危象、肝脏毒性及直立性低血压等不良反应的缺点，抗抑郁作用与米帕明相当。有效治疗剂量为300～600 mg/d,主要不良反应有恶心、口干、便秘、视物模糊及震颤。

　　2.3.3 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂( SSRIs) 目前已在临床应用的有氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰。临床的随机双盲研究表明，上述5种SSRIs对抑郁症的疗效优于安慰剂，与米帕明或阿米替林的疗效相当，而不良反应显著少于三环类抗抑郁药物，患者耐受性好，使用方便和安全。有效治疗剂量氟西汀20mg/d、帕罗西汀20mg/d、舍曲林50mg/d、氟伏沙明100mg/d、西酞普兰20mg/d。少数疗效欠佳者剂量可加倍或更大。但见效较慢，约需2～4周。常见的不良反应有恶心、呕吐、厌食、便秘、腹泻、口干、震颤、失眠、焦虑及性功能障碍，偶尔出现皮疹。少数患者能诱发轻躁狂。不能与MAOIs合用。

　　2.3.4 5-HT和NE再摄取抑制剂(SNRI) 主要有盐酸文拉法辛。常用治疗剂量为75～300mg/d，常见不良反应为恶心、盗汗、嗜睡、失眠及头昏等。个别患者可出现肝脏转氨酶及血清胆固醇升高，日剂量大于200mg时，可使血压轻度升高，不能与MAOIs合用。

　　2.3.5 去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺能抗抑郁药(NaSSA) 主要有米氮平。常用治疗剂量15～45mg/d，分1～2次服用。常见不良反应有嗜睡、口干、食欲增加及体重增加，少见有心悸、低血压、皮疹，偶见有粒细胞减少及血小板减少。

　　2.3.6 其他抗抑郁药 (1)曲唑酮:是一种5-HT受体拮抗剂。常用治疗剂量为150～500mg/d，分2～3次服用。不良反应为口干、便秘、静坐不能、嗜睡、直立性低血压、阴茎异常勃起等。 (2)噻奈普汀:是一种5-HT受体激动剂，常用剂量37.5mg/d，分2～3次服用。常见不良反应有口干、便秘、头晕、恶心等，有肾功能损害者及老年人应适当减少剂量。

　　2.4 电痉挛治疗 有严重消极自杀企图的患者及使用抗抑郁药治疗无效的抑郁症患者可采用电痉挛治疗，且见效快，疗效好，6～10次为1个疗程。电痉挛治疗后仍需用药物维持治疗。

　　2.5 心理治疗 在药物治疗的同时常需合并心理治疗。支持性心理治疗通过倾听、解释、指导、鼓励和安慰等帮助患者正确认识和对待自身疾病，主动配合治疗[3]。

　　【参考文献】

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　　7 Nys GM,Van Zandvoort MJ,Vander Worp HB,et al.Early depressive symptoms after stroke: neuropsychological correlates and lesion characteristics.J Neurol Sci,2005，228:27-33.