急性缺血性脑卒中的临床决策

　　作者：陈远芳,王一玲,王海峰　　作者单位：

　　【关键词】 急性脑缺血,脑卒中,临床决策

　　缺血性脑卒中是神经系统的常见病和多发病，已经成为一个严重的公共卫生问题并引起高度关注，如何合理治疗缺血性脑卒中是临床工作中经常面临的问题。循证医学证实缺血性脑卒中有效的治疗方法依次为卒中单元的组织化治疗、溶栓治疗、抗血小板治疗和抗凝治疗[1]。

　　1 卒中单元

　　1.1 践行现代医学模式

　　医学模式是指在一定时期内人们对人体健康和疾病认识的基本观点。近代的生物医学模式是从生物科学的角度认识疾病，用机体的器官、组织、细胞及生物大分子上的变化来解释疾病。现代医学的生物心理社会模式强调用整体的观点看待疾病现象，既重视人的生物生存状态，又重视人的社会生存状态。人类社会中的每一个“人”不仅生活在自然环境中，更生活在特定的社会环境中，同时具有自然属性和社会属性。人体和疾病同时受各种自然因素、心理因素和社会因素的影响。

　　1.2 卒中单元的建立

　　随着医学模式的转变卒中单元应运而生，卒中单元是一种全新的组织化医疗管理模式，有规律、有目标、有计划地针对每一位住院的卒中患者选择最适合的治疗方法[1]。脑卒中的特点是“疾病与障碍共存”，患者发病后往往在瞬间丧失了肢体运动功能和语言功能，使患者处于急性心理应激状态，此时的“人”是迫切需要获得心理支持和多方面帮助的社会成员。卒中单元注重对患者的人文关怀，在实施医疗救助的同时给予心理治疗，帮助他们调整不良心态，增加对治疗的依从性。卒中单元主张尽早开展各种康复训练，使患者的神经功能恢复至最佳状态，提高卒中患者的生存质量和家属满意度[2]。

　　2 溶栓治疗

　　2.1 缺血半暗带的概念

　　急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke，AIS)是指各种原因引起的脑部血液供应障碍，使局部脑组织发生不可逆性损害，导致脑组织缺血、缺氧性坏死。

　　最新学说认为AIS病灶是由中心坏死区(core)、弥散异常区(diffusion abnormality)、灌注异常区(perfusion abnormality)和最外侧良性低灌注区(benign oligemia)构成，弥散异常区和灌注异常区为缺血半暗带区。中心坏死区和缺血半暗带区是一个动态的病理生理过程，随着缺血程度的加重和时间的延长，中心坏死区逐渐扩大，缺血半暗带区逐渐缩小[3]。超早期溶栓治疗的目的就是挽救缺血半暗带，通过溶解血栓，使闭塞的脑动脉再通，迅速恢复缺血区的血流灌注，挽救尚未坏死的缺血半暗带区脑组织[4]。对AIS患者进行溶栓治疗时必须争分夺秒，延迟治疗1 min，就意味着将有更多脑细胞的死亡。

　　2.2 溶栓药物

　　血栓溶解药有尿激酶(urokinase，UK)、组织型纤维蛋白溶酶原激活剂(tissue type plasminpgen activator，tPA)、重组组织型纤维蛋白溶酶原激活剂(recombinant human tissue type plasminpgen activator，rtPA)、单链尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂(proUK)、重组单链尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂(rproUK)。尿激酶为第一代血栓溶解药物，能直接激活纤溶酶原，使其成为纤溶酶，在我国应用最多，在美国已停止用于溶栓治疗，其安全性正在临床进一步的验证。

　　tPA、rtPA、proUK、rproUK为第二代血栓溶解药，tPA是由血管内皮和其他组织合成、分泌的蛋白酶，rtPA是用基因重组技术生产的tPA，两者活性基本相同，可在纤维蛋白存在的条件下激活纤溶酶原，溶解已形成的血栓，且无抗原性。目前临床一般用rtPA，在美国rtPA是目前唯一被批准可用于临床溶栓的药物[5]。1996年加拿大卡尔加里地区首先使用rtPA治疗AIS，明显改善了卒中患者的预后。ProUK是人体组织分泌的单链尿激酶前体，rproUK是采用基因重组技术生产的proUK，两者生物活性基本相同，无抗原性，在血液中能保持无活性的酶原状态，一旦结合到纤维蛋白表面，即可发挥其激活纤溶酶原的尿激酶活性，其安全性有待进一步的实验证明。

　　第三代溶栓药物如嵌合型溶栓单克隆抗体溶栓剂、南美吸血蝙蝠唾液中提取的纤溶酶原激活物等正处于研究阶段。与第二代溶栓药物相比，其具有更长的半衰期，对血浆蛋白酶抑制剂的抵抗力更强，对纤维蛋白的选择性更好，将产生更好的再通率，有助于部分患者在扩展的治疗时间窗内发挥作用[6]。

　　2.3 溶栓治疗时间窗

　　所谓的治疗时间窗是指患者发病后，医师在有效的治疗时间范围内，给予患者最合适的治疗并取得最好的疗效。若超过治疗时间窗，缺血半暗带区的损伤脑组织则难以恢复，甚至导致再灌注损伤。国家“九五”攻关课题，尿激酶溶栓治疗急性脑梗塞实验结果表明，在发病3 h内溶栓治疗是安全有效的，开始溶栓治疗时间越早，临床疗效越好[7]。第七届美国胸科医师学会(ACCP)会议主张，在AIS发病3 h之内，应采用静脉内溶栓治疗;在3~6 h之间，采用动脉内溶栓[8]。也有学者认为，若缺血半暗带存在，就可以考虑溶栓治疗，而不必拘于目前溶栓的时间。

　　2.4 溶栓治疗面临的问题

　　溶栓治疗的主要危险是诱发症状性大量脑出血，为了避免溶栓治疗后并发脑出血等并发症，溶栓治疗前应常规检查血细胞、分析血糖、凝血相、心电图及神经影像等项目，特别是对凝血相的监测至关重要。对于高龄、高血压、糖尿病、高血脂、有陈旧性脑梗塞病灶的病人应全面分析病情，权衡利弊，溶栓治疗时掌握好药物的剂量和给药方法。有明显意识障碍、脑CT已经显示低密度改变、有出血性疾病或脑出血病史、血压异常增高、心房纤颤及重要脏器严重功能不全等情况，均列为溶栓禁忌证。溶栓治疗后还须严密观察病情变化，24 h后常规复查颅脑CT，以便及时了解颅内病情变化并给予相应的处理。

　　目前溶栓治疗已经成为治疗急性缺血性脑卒中的有效方法，但在临床工作中仍然面临一些亟待解决的问题，如溶栓治疗应持续多长时间、最佳的溶栓药物及给药途径、最适宜溶栓患者的临床特征及影像学特征、溶栓患者的最佳年龄段、对于超过溶栓时间窗的患者如何应用抗栓剂等问题。

　　3 抗血小板聚集治疗

　　3.1 血小板在AIS发病中的作用

　　大量研究已经表明，血小板在AIS的发生发展中起着至关重要的作用，激活的血小板致密体在血液循环中释放多种活性物质，影响血液流变学，加重血管壁损害，促使血栓形成;活化的血小板与中性粒细胞产生黏附、聚集作用，参与血栓形成;激活的血小板表面活化的糖蛋白GPⅡb~Ⅲa与纤维蛋白原结合，是血栓形成的共同通路[9]。

　　3.2 抗血小板药物

　　各类药物通过不同的途径达到抑制血小板活性、抗血小板聚集作用。影响花生四烯酸代谢的药物有阿司匹林、奥扎格雷;双嘧达莫具有抑制磷酸二酯酶和血栓素合成酶的双重作用;抵克力得具有较强的抑制二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集作用，还可抑制血小板的释放，降低血小板的粘附性;氯吡格雷能选择性地与血小板表面腺苷酸环化酶偶联的ADP受体结合，抑制ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物诱导的血小板聚集。糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体是血小板膜糖蛋白，是血小板活化、聚集反应的最终受体。糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体阻滞剂阿昔单抗、替罗非班、埃替非巴肽等，通过阻断纤维蛋白原与糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体结合，抑制血小板聚集反应，是共同通路的阻断因子。糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体阻滞剂作为一类新型的抗血小板药物，具有抗血小板作用强、起效快、不良反应轻等优点，是抗血小板聚集治疗的一个重要里程碑[6]。目前人们正在探索如何联合应用抗血小板聚集药物以得到更好的治疗效果。

　　3.3 阿司匹林的临床应用

　　自首次证实阿司匹林可以防治缺血性脑卒中以来，一系列的重大研究反复验证了这一结论。国内外的一些卒中治疗指南已经将阿司匹林作为防治卒中的重要药物予以推荐。急性缺血性卒中患者发病后应立即口服阿司匹林100~300 mg/d[9]，不推荐急性期使用其他抗血小板药物来替代它。值得强调的是阿司匹林并不能取代治疗急性缺血性卒中的其他药物，尤其是溶栓治疗。已有报道服用复合制剂阿司匹林和双嘧达莫缓释剂，比单独使用阿司匹林或双嘧达莫更为有效。部分患者按标准剂量和标准用法服用阿司匹林后，血小板集聚功能没有发生相应变化，临床上未产生明显效果，患者仍然发生卒中事件，认为与阿司匹林抵抗有关。阿司匹林抵抗是临床医师面临的一个难题，如何应对阿司匹林抵抗，目前尚无公认有效的办法，有人建议首先要检查患者是否有应用阿司匹林的指征，例如防治脑栓塞，抗凝药物能够提供更有效的保护作用;其次还要考虑阿司匹林的用量是否适合，是否还需调整阿司匹林用量，例如对血小板更新速率较快的患者，最好间歇给予大剂量阿司匹林;另一方面还需考虑是否与COX1对阿司匹林的敏感性有关，必要时可改用氯吡格雷等药物治疗。

　　4 抗凝治疗

　　4.1 抗凝治疗的适应证与禁忌证

　　高凝状态是AIS发病的重要环节，主要与凝血因子增多及其活性增高有关。由于抗凝药物作用较强，因此在决定是否进行抗凝治疗时，必须严格掌握适应证。频繁发作的TIA、心源性脑栓塞、进展性脑血栓形成，在脑CT扫描还未出现低密度灶之前，均可使用抗凝治疗[13]。下列情况禁忌抗凝治疗：脑CT显示有大面积缺血性梗塞病灶、CT扫描发现有颅内出血征象、全身的活动性出血、24 h内行手术者、凝血功能异常者、收缩压>200 mmHg，舒张压>120 mmHg、有重要器官功能衰竭、对肝素过敏者及血小板减少者。需要强调的是，目前认为抗凝治疗和抗血小板集聚治疗是静脉溶栓治疗后24 h内的禁忌证。

　　4.2 心源性脑栓塞的抗凝治疗

　　心源性脑栓塞(cardiogenic cerebral embolism，CCE)是心源性栓子经血循环致脑动脉阻塞引起相应供血区脑功能障碍的临床症状，是心脏病的重要并发症，是缺血性脑卒中的一个亚型。CCE有适应证(包括心房纤颤、心肌梗塞、肺栓塞、脑动脉夹层或高度狭窄)的患者首选抗凝治疗。心房纤颤是一种常见的心律失常，是导致CCE的非常重要危险因素。心房纤颤的一级预防和二级预防研究均证实口服抗凝药物可降低CCE的发病率[14]。目前用于抗凝的药物有普通肝素、低分子肝素、类肝素物质和华法令等。

　　4.3 抗凝治疗后继发出血的处理

　　抗凝治疗的安全性问题主要是症状性脑出血，一些接受抗凝治疗的患者，由于药物剂量过大而诱发出血并发症。为了防止症状性脑出血的发生，在抗凝治疗时应准备好硫酸鱼精蛋白和维生素K等拮抗剂，以对抗因抗凝剂过量引起的严重性出血。常由于AIS病情错综复杂，临床表现各异，临床医师应运用科学的思维方法，在合理利用神经影像、神经介入及临床检验等医疗资源的基础上，根据每位患者的具体情况做出正确的临床决策，根据不同病因制定具体的治疗方案，如血栓形成性脑梗塞，发病3 h内首选溶栓治疗，不适合溶栓者应首选抗血小板聚集治疗;栓塞性脑梗塞首选抗凝治疗;腔隙性脑梗塞首选改善红细胞变形能力的药物;分水岭梗塞首选提高灌注压药物，禁用降压药物，慎用钙离子拮抗剂。脑血管痉挛引起的AIS强调血管扩张剂的使用，如钙离子拮抗剂已成为重要的防治脑血管痉挛的手段。

　　参考文献：

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