不同剂量卡介苗膀胱灌注预防浅表性膀胱癌复发的效果

　　作者：张怀强,周春文,马天加,王绍勇,葛南　　作者单位：山东大学第二医院泌尿外科， 济南 250033

　　【摘要】目的 小剂量(40?mg)卡介苗(BCG)膀胱灌注与常规剂量(120?mg)膀胱灌注比较，评价其预防浅表性膀胱癌术后复发的疗效及其对并发症发生率的影响。方法 随机将150例浅表性膀胱癌患者术后均分为三组。1组：常规剂量灌注组(BCG 120?mg);2组：半剂量灌注组(BCG 60?mg);3组：小剂量灌注组(BCG 40?mg)。术后1周开始BCG+生理盐水50?mL膀胱内灌注，每周1次，6次后每月1次，术后每3个月行尿细胞学检查、膀胱镜活检等随访监测，比较各组间膀胱癌的复发率及灌注后并发症的发生率。结果 随访12～30个月，平均20个月，1、2、3组膀胱癌的术后复发率分别为15.2%、14.3%、18.0%，2、3组分别与1组比较，差异无统计学意义(χ22vs1=0.02，P>0.05;χ23vs1=0.13， P>0.05)。1、2、3组膀胱灌注卡介苗后的并发症发生率分别为22%、10%、6%，3组的发生率显著低于1组(χ2=4.07，P<0.05)。结论 小剂量卡介苗膀胱灌注预防浅表性膀胱癌术后复发的效果等同于常规剂量，而灌注后并发症发生率显著减少，有较高临床应用价值。

　　【关键词】 卡介苗;膀胱肿瘤;癌;预防

　　ZHANG Huaiqiang, ZHOU Chunwen, MA Tianjia, WANG Shaoyong, GE Nan

　　(Department of Urology, Second Hospital of Shandong University, Jinan 250033, China)

　　To explore the effect of low dose bacillus CalmetteGuerin(BCG) intravesical instillation in preventing superficial bladder transitional cell carcinoma(BTCC) recurrence and complications. Methods 150 patients with superficial BTCC who underwent transurethral resection of a bladder tumor or partial cystectomy were randomly divided into 3 groups: group 1 (50 cases) received a standard dose (120?mg) BCG treatment, group 2 (50 cases) received half a standard dose (60?mg) BCG, and group 3 received a low dose (40?mg) BCG. Each patient was given a regular instillation schedule: different doses of BCG plus 50?mL NS were instilled into bladders once a week, and after 6 weeks, the treatment was performed once a month. Urine cytology and cystoscopy were used to monitor the recurrence at 3month intervals and the side effects of the BCG treatment were surveyed. Results At a median followup of 20 months (ranging from 12 to 30), the rates of tumor recurrence in groups 1, 2 and 3 were 15.2%, 14.3% and 18.0%. There was a no significant difference between group 1 and 2 (χ22vs1=0.02, P>0.05) or between group 1 and group 3 (χ23vs1=0.13， P>0.05). The rates of complications in groups 1, 2 and 3 were 22%, 10% and 6%. There was a significant difference between group 3 and 1(χ2=4.07，P<0.05). Conclusions Compared with standard dose intravesical BCG treatment, low dose BCG is similar in preventing superficial BTCC recurrence but is good in decreasing the complications.

　　Key words: Bacillus CalmetteGuerin; Bladder neoplasms; Carcinoma; Prophylaxis

　　膀胱癌是泌尿系统常见且易复发的肿瘤，卡介苗(bacillus CalmetteGuerin，BCG)膀胱腔内灌注是目前最有效的预防膀胱癌术后复发的治疗手段，但常规剂量BCG(120?mg)膀胱灌注有较高的副作用，严重的并发症常使患者放弃这一有效方法[1]。本研究旨在探讨小剂量BCG(40?mg)膀胱灌注的疗效以及降低剂量后并发症的发生率。

　　1 资料与方法

　　1.1 研究对象 以国际联合抗癌协会(UICC)膀胱癌分期标准中的浅表性膀胱癌(Ta、Tis、T1)为入组标准，选取2003年10月至2006年4月在山东大学泌尿外科研究所住院手术治疗、经临床和病理诊断符合条件的150例膀胱癌患者为研究对象，术后随机平均分入BCG常规剂量灌注组、半剂量灌注组和小剂量灌注组。男122例，女28例;31～75岁，平均57岁; WHO肿瘤病理分级为G171例，G255例，G324例;肿瘤单发117例，肿瘤多发33例;初发肿瘤132例，复发肿瘤18例。所有患者入组前均签署BCG膀胱灌注知情协议书。

　　常规剂量灌注组(BCG 120?mg+生理盐水50?mL)50例。男39例，女11例，36～75岁，平均56岁; Ta10例、Tis1例、T139例;G126例，G217例，G37例;肿瘤单发39例，肿瘤多发11例;复发肿瘤7例;经尿道膀胱肿瘤电切(transurethral resection of bladder tumor,TURBt)49例，膀胱部分切除1例。

　　半剂量灌注组(BCG　60?mg+生理盐水50?mL)50例。男41例，女9例;32～74岁，平均59岁;Ta6例、Tis2例、T142例;G121例，G220例，G39例;肿瘤单发38例，肿瘤多发12例;复发肿瘤5例;TURBt48例，膀胱部分切除2例。

　　小剂量灌注组(BCG　40?mg+生理盐水50?mL)50例。男42例，女8例;31～75岁，平均55岁; Ta8例、Tis1例、T141例;G124例，G218例，G38例;肿瘤单发40例，肿瘤多发10例;复发肿瘤6例;TURBt49例，膀胱部分切除1例。

　　1.2 方法

　　1.2.1 膀胱灌注方法 患者排空尿液，按无菌导尿术留置F12硅胶导尿管，将不同剂量BCG以50?mL生理盐水溶解后经导尿管注入膀胱腔内，再向导尿管内注入5?mL空气以保证管腔内无BCG残留。夹闭导尿管，嘱患者在仰卧、俯卧、左右侧卧四种体位各保持15?min，然后各体位再轮换1次，共2?h。放开导尿管，排空膀胱，拔除导尿管。

　　1.2.2 膀胱灌注方案 所有患者均给予统一灌注方案。术后1周行首次BCG膀胱灌注，每周1次，共6周;再每月1次，共18次。BCG菌苗购自上海生物制品研究所。每次灌注后留诊观察患者24～48?h，评价有无并发症发生并及时给予相应处理。

　　1.3 随访 术后每3月行尿脱落细胞学检查并复查膀胱镜，必要时行膀胱粘膜活检病理诊断，判断有无肿瘤复发。

　　1.4 不良反应 本研究中将BCG膀胱灌注后的不良反应分为轻、中、重度三种。轻度：出现轻度下尿路刺激症状、一过性血尿等，但持续时间不超过48?h，自行消失;中度：明显下尿路刺激症状或低热、血尿等持续超过48?h，需口服抗结核药物缓解症状;重度：严重膀胱刺激症状、大量血尿，膀胱结核或挛缩、睾丸附睾结核、高热伴皮疹、关节炎等全身反应。其中轻度为一过性不良反应，无需治疗能迅速缓解，不记入并发症发生率中。中、重度不良反应均需给予药物治疗，并可能导致患者不能耐受进一步BCG灌注治疗或必须停止灌注治疗，记入并发症发生率。

　　1.5 统计学处理 数据使用SPSS10.0软件处理，各组间率的比较采用χ2检验，检验水准α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。

　　2 结 果

　　2.1 不同剂量组复发率的比较 常规剂量灌注组46例获随访12～30个月，平均21个月，有7例膀胱癌复发，其中术后6个月内复发1例，6～12个月复发5例，15个月复发1例。半剂量灌注组49例患者随访12～28个月，平均19个月，有7例膀胱癌复发，其中6个月内复发2例，6～12个月复发5例;小剂量灌注组47例患者随访12～28个月，平均18个月，有9例膀胱癌复发，其中术后6个月内复发2例，6～12个月复发4例，12～18个月复发3例。常规剂量灌注组术后膀胱癌复发率与半剂量灌注组比较，差异无统计学意义(15.2% vs 14.3%，χ2=0.02，P>0.05);与小剂量灌注组比较，差异亦无统计学意义(15.2% vs 18.0%，χ2=0.13，P>0.05)。

　　2.2 不同剂量组并发症发生率的比较 常规剂量灌注组有11例出现并发症，其中2例因严重膀胱刺激症状、1例因膀胱结核、1例因高热、血尿而停止BCG灌注，改为丝裂霉素等化疗药物灌注;半剂量灌注组有5例出现并发症，其中1例因严重膀胱刺激症状及明显血尿放弃BCG膀胱灌注治疗;小剂量灌注组有3例出现并发症，其中明显下尿路刺激症状2例，持续血尿超过48?h的1例，服用抗结核药物后能耐受BCG灌注，无停用BCG灌注者。常规剂量灌注组并发症发生率22%(11/50)与半剂量灌注组10%(5/50)比较，差异无统计学意义(χ2=1.86，P>0.05)，但明显高于小剂量灌注组(22% vs 6%，χ2=4.07，P<0.05)。

　　3 讨 论

　　卡介苗膀胱灌注是预防浅表性膀胱癌复发最有效的手段，其机制尚未完全阐明。目前认为，卡介苗通过炎症介质作用，首先经纤维连接蛋白与膀胱壁粘附结合[2]，然后被尿路上皮细胞、巨噬细胞、树突状细胞等吞噬降解和递呈[3]，刺激免疫细胞释放IL2、IFN等淋巴因子，活化局部免疫效应细胞，直接杀死肿瘤细胞或诱导肿瘤细胞凋亡[46]。由此可见，卡介苗膀胱灌注后产生免疫效应是弥补了膀胱粘膜局部抗肿瘤免疫缺陷。但卡介苗膀胱灌注后能否达到有效的免疫效应尚与多种因素有关。例如纤维蛋白溶解抑制药物是决定卡介苗与膀胱壁结合的重要相关因素，膀胱内灌注纤维蛋白溶解抑制药物如氨甲苯酸(PAMBA)等，能增强卡介苗预防膀胱癌术后复发的疗效，并可以减半卡介苗灌注量[7];与淋巴因子如干扰素等共同膀胱内灌注，可以明显增强抗肿瘤疗效[8];卡介苗的很多结构成分如细胞壁、细胞质膜等均能在体外诱导产生具有免疫活性的IL2、IFN等淋巴因子，杀伤T24膀胱癌细胞株[9]。所以，随着卡介苗膀胱灌注抗膀胱癌机制研究的不断深入，降低卡介苗灌注剂量、规避卡介苗副作用的风险、保证免疫效果成为临床面临的主要问题。

　　降低卡介苗膀胱灌注剂量后，能否保证其预防膀胱癌复发的免疫效应问题，Kumar等[10]把尿中IL8表达情况作为预测浅表性膀胱癌术后卡介苗灌注免疫效应的指标，比较了常规剂量(120?mg)与小剂量(40?mg)卡介苗膀胱灌注后的效果。结果表明，首次卡介苗膀胱灌注后尿IL8表达水平与膀胱癌复发的可能性明显相关，小剂量与常规剂量灌注所诱导的IL8水平无显著差异。本研究结果进一步证实，半剂量(60?mg)、小剂量(40?mg)卡介苗膀胱灌注后，浅表性膀胱癌术后复发率与常规剂量组无统计学差异，说明只要患者对卡介苗敏感，小剂量情况下也能达到理想的疗效。

　　卡介苗膀胱灌注治疗对机体产生的毒副作用与剂量成正相关[11]。Suzuki等[12]通过33例病例研究发现，严重并发症的发生率高达46%，对于膀胱灌注后导致严重并发症的危险因素无法检测，而一旦发生，建议停用卡介苗膀胱灌注。常规剂量卡介苗灌注，在临床已应用多年，由于顾虑到治疗效果，对于更小灌注剂量并发症的发生率，未见大样本研究。本研究将膀胱灌注剂量与并发症的发生率作为研究目的之一，结果显示，卡介苗灌注剂量减少一半后，并发症发生率下降为10%，而减少到1/3后，并发症发生率显著下降到6%，说明卡介苗的灌注剂量与毒副作用并发症的发生率有明显的相关关系。在保证疗效情况下，减少灌注剂量，能有效降低并发症。

　　本研究结果表明，小剂量卡介苗膀胱灌注预防浅表性膀胱癌术后复发，不仅可行，而且能显著降低常规剂量灌注所致严重并发症的发生率，扩大了可适应患者群，值得在临床进一步推广。

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