己内酯基生物降解输尿管支架材料的比较

　　作者：岳鑫 黄莉萍 岳磊 孔祥波 作者单位：吉林大学中日联谊医院泌尿外科，吉林 长春 130033

　　【摘要】目的 探讨己内酯与其他高分子材料共聚后的降解性质及规律。方法 采用体内埋植的方法，对降解性输尿管支架材料己内酯/丙交酯共聚物(PCLA，CL∶LA=30∶70)及己内酯/环氧乙烷共聚物(PCLPEO=50∶50)进行体内比较，40枚PCLA试样及40枚PCLPEO试样随机分成5个时间组，分别植入大鼠脊柱肌肉中，在2 w,4 w,6 w,8 w和12 w取出材料及周围组织。测量试件质量、分子量及微观形态变化。结果 ①PCLA试样及PCLPEO试样经过12 w的降解，均有失重情况，明显失重应在6～8 w之后。体内埋置前4 w，重量损失不明显。 ②降解初始4 w内分子量下降迅速，生物降解率较高，分子量下降表明聚合物酯键断裂成低分子量物质。结论 ①己内酯作为原料与不同高分子材料共聚后可调控输尿管支架原材料降解时间。②PCLA的体内降解过程较为复杂，与体内血液循环、酶、应力等多种因素有关，共聚后的分子量降解及重量损失比较后，降解时间延长，丙交酯的比例应大于70%，环氧乙烷的比例应大于50%。③PCLA的体内降解断面降解明显快于表面。④己内酯基作为原料既可作为短期又可作为长期输尿管支架材料使用。

　　【关键词】 生物降解材料;己内酯/丙交酯共聚物(PCLA);己内酯/环氧乙烷共聚物(PCLPEO);体内降解;输尿管支架

　　多种泌尿外科手术术后为防止输尿管狭窄的发生，需要置入输尿管支架。目前临床使用的多为不可降解的硅胶输尿管支架，术后2～4个月须将支架取出，增加了患者痛苦和经济负担。本研究中，利用生物医用高分子材料制备的己内酯/丙交酯共聚物(PCLA，CL∶LA=30∶70)及己内酯/环氧乙烷共聚物(PCL/PEO=50∶50)进行动物体内降解研究，以评价己内酯作为原料与其他高分子材料共聚后的应用前景。

　　1 材料与方法

　　1.1 材料

　　精密光电分析天平(上海天平仪器厂)、扫描电子显微镜、410型凝胶渗透色谱仪(GPC)美国WATERS公司、真空干燥箱。无规聚合物PCLA(CL∶LA=30∶70)和嵌段共聚物PCLPEO(PCLPEO=50∶50)由中国科学院长春应用化学研究所生物医用高分子材料中心合成。试样截成10 mm×5 mm、厚约1 mm的片状，每片材料质量约100 mg。真空干燥48 h，以除去残余有机溶剂，甲醛熏蒸消毒后备用。健康成年SD大鼠80只(吉林大学动物实验中心提供)，性别不限，体重250～300 g。

　　1.2 方法

　　1.2.1 分组

　　PCLA组：将40只实验大鼠随机分成5组，每组8只，分别设为2，4，6，8和12 w五个时间点。 PCLPEO组：SD大鼠40只分为5组，每组8只，分成2，4，6，8和12 w不同的时间组。

　　1.2.2 埋植过程

　　所有动物均笼养，喂以全价精饲料。大鼠麻醉生效后，于背部中线切开皮肤长约3 cm左右，逐层分离达脊柱肌肉。于无菌条件下将PCLA试件植入各组大鼠脊柱肌肉中，逐层缝合。PCLPEO组中，将PCLPEO试件植入各组大鼠脊柱肌肉中，

　　1.2.3 取材过程

　　分别在2，4，6，8 w和12 w以过量麻醉处死大鼠，取出大鼠背部试件及外周的肌肉组织，小心去除包裹材料的组织包膜，用蒸馏水反复冲洗，试样真空干燥48 h后备用。

　　1.2.4 分析评价方法

　　测量材料的质量和分子量变化，并计算失重率及生物降解率。失重率：小心去除包裹材料的组织包膜，用蒸馏水反复冲洗，试样真空干燥48 h后，用分析天平称取材料的重量为残重。试样的原始重量为初重，为100 mg。失重率=100%(初重-残重)/初重。分子量：凝胶渗透色谱仪测量材料的分子量。以聚苯乙烯(PS)为标样，氯仿为流动相，用凝胶渗透色谱(GPC)测量材料的数均相对分子量。生物降解率=100%(初始分子量-降解后分子量)/初始分子量。

　　1.3 统计学方法

　　应用SPSS9.0统计软件，组间比较采用方差分析及U检验，t检验。

　　2 结 果

　　2.1 失重率

　　PCLA在体内实验中于2，4，6，8 w和12 w时的失重率分别是1.28%，2.37%，5.68%，18.3%及32.1%。PCLEO在体内实验中于2，4，6，8 w和12 w时的失重率分别是0.96%，1.48%，7.56%，14.6%，23.2%。明显失重在6～8 w之后(P<0.01)。在降解的初期(0～6 w)无明显失重。

　　2.2 生物降解率

　　PCLA于2，4，6，8 w和12 w时分别为22.47%，46.54%，51.86%，52.99%和57.8%。聚合物酯键断裂成低分子量物质，高分子链断裂速率较快在共聚物开始降解的0～4 w，其分子量下降迅速，PCLA于4 w时其生物降解率已达到46.54%，随后缓慢，12 w时的生物降解率仅达到57.8%。

　　2.3 电镜观察

　　随着降解时间的延长，表面出现大量侵蚀后的小孔洞，于8 w时可见裂口加深加宽，试样结构呈现疏松状，可见有断层出现，断面有较深的裂洞。可以看出其明显吸收时间为8 w左右，断面降解快于表面。见图1。

　　3 讨 论

　　3.1 在临床应用及生物医学工程学上的探索

　　生物医学工程是从工程学及多个层面上研究生物体，特别是人体的结构、功能和生命现象，研究和开发用于防治疾病、人体功能辅助及卫生保健的人工材料、制品、装置系统和工程技术的学科。支架材料的发展经历了从聚乙烯，硅树脂等惰性材料到近期高分子聚酯类降解材料的漫长发展过程。对于多数输尿管手术，肾盂手术，肾镜手术，输尿管镜手术，术后均需留置输尿管支架管，留置支架管已成为目前一种常用的手术方式。输尿管支架管的作用是引流尿液，维持管径，防止狭窄。对于支架管的长期留置，支架管的二次有创取出，各种原因导致的输尿管长段狭窄或缺损等问题的处理，一直是临床医生所必须面临及较难解决的问题，可降解性输尿管支架管的出现为上述问题的解决提供了可能性,它可以为短期留置，长期留置提供选择的可能，避免二次有创取出。

　　理想的输尿管支架应具备以下特征：(1)可操作性。从外形设计到物理性能都要考虑操作方便。(2)良好的支架功能。(3)无刺激性，生物相容性好。材料本身应该不致畸、不致癌、不致突变，局部无刺激性。(4)抗感染和抗硬化特性。(5)对于要求长期植入(大于1个月)的输尿管支架应该在体内稳定，不降解，不变性;对于要求短期植入(小于1个月)的输尿管支架管则在完成支架和引流功能后可完全生物降解，随尿液排出体外。(6)支架管造价不宜过高。

　　PCL和PLA及PEO作为生物降解支架材料都具有良好的加工性能〔1，2〕。选作输尿管支架材料的PCL力学性能优异，但是降解时间长，体内完全降解约需时1～2年。与其他组分共聚能够改进PCL基材料生物相容性并调节降解时间。PEO本身机械强度不高，但是具有良好的亲水性，生物相容性好。PLA的降解时间短于PCL，可加快共聚物降解的时间，使其降解周期在数月内。通过比较，加快降解时间丙交酯的比例应大于70%，环氧乙烷的比例应大于50%。因此，己内酯基是一种可调控的输尿管支架原料。

　　通过比较两种材料发现PCLA降解快于PCLPEO。PCLA体内降解4 w内大体性状无明显改变强度在8 w内呈增强趋势。PCL均聚物的体内降解要经过两个过程，第一阶段是无规水解过程，重量损失不明显，第二阶段是低聚物扩散离开材料本体，可观察到明显的重量损失。

　　通过比较，己内酯基输尿管支架原料既可以作为长期使用输尿管支架材料，又可作为短期输尿管支架材料使用。

　　3.2 探讨失重率，降解率及电镜下改变的内在原理

　　在体内实验中，PCLA于8 w时失重率是18.3%，而生物降解率则是52.99%，重量的损失滞后于分子量的损失，这表明共聚物的降解过程，是属于酯键断裂的本体水解范围〔3，4〕。电镜下可见试样表面出现增多的凹陷，逐渐变成小孔洞，裂隙增宽、加深，表明聚合物降解是一个酯键无规水解过程。降解材料的降解可分为本体降解和表面腐蚀降解。表面腐蚀降解的特征是材料的降解仅发生于材料的表面，而材料内部结构基本保持不变，材料的降解速度仅取决于材料同周围组织液的接触面积。

　　聚合物体内肌肉埋植实验中其降解过程，主要是水解过程，但亦与体内酶、血液循环，应力等多种因素有关〔5～8〕。PCL是半晶聚合物，当与PLA以化学键形成共聚物时，PCL能够排列形成规整的结构，PLA存在于PCL的非晶区，降解时，由于PLA降解速率快于PCL，非晶区的组分首先降解，故而PCLA降解性快于单纯PCL。在本实验中，体内实验8 w PCLA的生物降率已达到约50%左右。结果说明共聚物的降解是从较快的组分开始的，而且结晶区降解速度慢于非结晶区降解速度，亲水组分降解快于非亲水组分。因此，将两种或两种以上具有不同的降解速率的单体进行共聚后，通过调节共聚物的组成，可以达到调节共聚物生物降解速率的目的。

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