儿童难治性癫痫的治疗进展

         作者：薛妹 综述 唐久来 审校

　　【摘要】 难治性癫痫严重危害着儿童的身心健康。不同作用机制、不同作用途径的治疗方法不断被推出。传统的抗癫痫药物疗效确切但副作用较大，且药物间相互作用较多，患者不易耐受。新型抗癫痫药物如左乙拉西坦、brivaracetam、Carisbamate 等疗效显著且对肝功能损害小，药物间相互作用小;迷走神经刺激术、脑电刺激术、冷却法、放射疗法等物理疗法为难治性癫痫的治疗拓宽新的思路;改良后的生酮饮食疗法其临床实用性值得进一步研究。

　　【关键词】 儿童难治性癫痫;新型抗癫痫药物;物理疗法;生酮饮食疗法

　　儿童癫痫患病率约为成人的10~15倍，其中20%~30%患者虽经治疗仍反复发作，成为难治性癫痫(intractable epilepsy)。美国National Institutes of Health(NIH)对难治性癫痫的定义是“使用一切可行方法仍未能有效控制的癫痫”。目前一般指的是癫痫群体中用传统的治疗方法不能控制其发作的癫痫，即用目前抗癫痫药在有效治疗期合理用药不能终止其发作的、或已被临床证实是难治性癫痫及癫痫综合征。难治性癫痫严重危害着儿童的身心健康。如何积极有效的控制发作一直是个难点。传统的抗癫痫药物疗效确切但副作用较大，且药物间相互作用较多，患者不易耐受;手术治疗侵袭性较大，且要求对手术病灶明确定位，使其临床应用受到一定的限制。因此，副作用小且疗效确切的治疗方法为众所期盼。

　　1 新型抗癫痫药物

　　自1987年起美国FDA批准使用的新型AEDs有左乙拉西坦、普瑞巴林及唑尼沙胺等。这些新型AEDs没有或少有肝酶诱导作用，很少有药物间相互作用，不良反应相对少，为难治性癫痫的治疗带来了更多的希望。2008年6月在巴塞罗那举行的第九届埃拉特会议上又提出了一些更新型的抗癫痫药，如 brivaracetam carisbamate，2-Deoxy-D-glucose，ganaxolone，huperzine等。

　　新型抗癫痫药物作用机制各异：①通过增强γ-氨基丁酸及其受体的功能，加强中枢抑制功能：如氨己烯酸、托吡酯、噻加宾、加巴喷丁;②降低中枢兴奋性氨基酸及其受体的功能，从而降低神经细胞的兴奋性：如托吡酯、非氨酯;③作用于离子通道：抑制电压门控性钠离子通道：如拉莫三嗪、托吡酯、唑尼酰胺、Carisbamate ;钙离子通道阻滞：如托吡酯、唑尼酰胺、普瑞巴林等;④选择性结合突触囊泡蛋白SV2A：如左乙拉西坦、brivaracetam 等;⑤抑制糖酵解：如2-Deoxy-D-glucose 。

　　1.1 左乙拉西坦(Levetiracetam) 为吡咯浣类似物，选择性的结合突触囊泡蛋白SV2A，参与囊泡的聚合与胞吐作用，从而调节神经递质释放而发挥抗癫痫作用。其口服生物利用率高，药物之间作用少。Peake等[1]对200名3个月至19岁的难治性癫痫患儿进行了为期4年的观察研究，发现左乙拉西坦耐受性较好，1年后仍有49%的患儿坚持服用，且没有严重的不良反应，2个月、6个月、12个月癫痫发作频次减少分别为60%、40%、32%，完全控制率分别为14%、14%、5%。Rosenfeld[2]等进行了一项临床双盲安慰剂对照试验，辅助性应用左乙拉西坦治疗青少年特发性全面性癫痫综合征(包括全面强直阵挛发作，失神发作及肌阵挛性癫痫)疗效显著，儿童目标剂量为60 mg·kg-1·d-1，最常见的不良反应是嗜睡，乏力及头晕，常发生在治疗的开始阶段。

　　1.2 唑尼沙胺(Zonisamide) 是通过阻滞电压依赖性钠通道、T型钙离子通道和羟自由基清除活动起到抗氧化作用发挥抗癫痫作用。2003~2005年，Yun Jin Lee等[3]对163名儿童进行唑尼沙胺疗效的临床回顾性研究，发现其中79名患儿癫痫发作频次减少了50%以上，25人完全得到控制，40.5%的部分性发作患儿及51.2%的全面性发作患儿癫痫发作频次减少了50%以上;36名肌阵挛患儿中9人得到完全控制，20人发作频次减少了50%。表明唑尼沙胺可用于各种类型及各种原因所导致的儿童难治性癫痫的辅助性治疗，且疗效显著。不良反应方面，15人出现乏力和食欲不振，8人有短暂的嗜睡。

　　1.3 普瑞巴林(Pregabalin) 是通过作用于突触钙离子通道，调节神经递质释放，降低神经兴奋性的一种新型抗癫痫药物，结构类似于加巴喷丁。Jan等[4]进行了一项关于普瑞巴林添加治疗儿童难治性癫痫的前瞻性开放性试验，19名4~15岁患儿中，1人得到完全控制，7人(37%)癫痫发作的频次降低50%以上。每天均有发作的患儿百分比从用药前的74%降低到37%。5人无效，其中2人因日益恶化的肌阵挛而退出治疗。其中6人出现嗜睡、头晕、体质量增加。药代动力学研究发现其无明显的药物间相互作用，这利于与其他药物联合应用。普瑞巴林是儿童难治性癫痫的一种有效且耐受性好的辅助治疗药物，但慎用于肌阵挛性癫痫。仍需大型的对照研究确定其长期有效性和安全性。

　　1.4 Brivaracetam 是一种新型的与突触小泡蛋白2A(SV2A)有高亲和性的配体，其对突出小泡蛋白2A的亲和性是左乙拉西坦的10倍，通过影响突出小泡的胞吐作用及神经递质的释放而发挥作用，同时也能抑制神经细胞电压依赖性钠通道的活动[5]。在缺氧后肌阵挛小鼠模型中，人们发现Brivaracetam较左乙拉西坦有更强的抗癫痫及抗肌阵挛作用[6]。Otoul等发现在应用Brivaracetam的同时应用稳定剂量的其他抗癫痫药物，如卡马西平、拉莫三嗪、丙戊酸或左乙拉西坦，Brivaracetam似乎没有改变上述药物的稳态血药浓度，所以在应用抗癫痫药物的同时联合应用Brivaracetam 不需考虑剂量的调整[7]，这点优于传统的抗癫痫药物。在动物实验中发现其对心血管系统、呼吸系统或胃肠道系统没有显著的影响，慢性经口毒性研究显示Brivaracetam毒性的靶器官是肝脏和胆道[5]。目前该药物的随机双盲安慰剂对照的、多国家多中心的三期临床试验正在进行当中，其研究对象主要是成人，故对于该药物在人体内尤其是在儿童中的安全性及远期效应还需进一步观察。

　　1.5 Carisbamate 是一种新型的抗惊厥药，最初由SK公司生物医药公司研发。通过抑制电压门控性钠通道发挥作用，对高电压激活性钙通道也有一定的抑制作用。研究显示其具有广泛的抗癫痫作用，同时提高癫痫发作的阈值及防止癫痫波的蔓延，对脑组织尤其是脑损伤后的脑组织具有神经细胞保护作用[8]。在II期临床试验中表现出良好的疗效和耐受性，口服完全吸收，不良反应主要有头晕、头痛、嗜睡、恶心，与其他抗癫痫药物合用没有明显的相互作用[5]，其安全性及有效性仍需进一步探究。

　　1.6 2-Deoxy-D-glucose 是一种化学模拟的葡萄糖。与正常的葡萄糖相比，其2位点上少个氧原子，虽然同正常的葡萄糖一样能被转运入细胞内，但无法被代谢，从而抑制糖酵解发挥抗癫痫作用。其慢性的抗癫痫作用还与抑制神经传导通路激活物脑源性神经营养因子(BDNF)及酪氨酸蛋白激酶B受体(TrKB)的表达有关[5]。其持续的疗效及临床前毒理学研究已在其向美国FDA递交的新药计划当中。

　　2 物理疗法

　　目前正在研究和开发的治疗癫痫的物理疗法主要有迷走神经刺激术、脑深部电刺激术，脑磁刺激以及冷却法。

　　2.1 迷走神经刺激术(VNS) 迷走神经刺激术是将一脉冲发射器植入患者胸前皮下组织内，其电极与迷走神经相连，进行间歇性迷走神经刺激以控制癫痫发作的一种治疗方法。是唯一经美国FDA批准的治疗癫痫的刺激疗法。近十年来在很多国家已经被授权作为难治性癫痫的一种辅助疗法。对于那些既对抗癫痫药物耐药又不适合外科手术的患儿来说，迷走神经刺激疗法可视为一种安全的有效的替代性疗法[9]。它既是一种预防的也是一种中断疾病的治疗方法，对成人及儿童的部分及全面性发作都有一定的疗效[10]。You等[11]人在韩国进行的一项多中心试验，评价迷走神经刺激术的远期疗效，发现28名难治性癫痫患儿中15名患儿癫痫发作的频次降低>50%，有9人降低>75%，且癫痫发作降低率与发作的类型、病因无明显相关性。此外，刺激持续的时间与治疗效果无明显相关性。

　　2.2 脑深部电刺激术(DBS) 通过立体定向技术，在脑深部结构特定核团埋置微电极，而后通过该电极对皮层下结构、丘脑核团等不同靶点进行刺激的方法。最新研究报道电刺激疗法可作为难治性癫痫的一个替代性疗法[12]。Lim 等人进行了一项为期2年的开放性点试验，对4名患者观察深部丘脑前刺激对难治性癫痫的疗效，结果平均发作减低率49.6%，2人的发作频次降低≥60%，1人完全得到控制。结合以往报道，表明长期的丘脑前刺激是一种治疗难治性癫痫的安全和有效的方法[13]。然而刺激的最佳结构及治疗的具体刺激参数目前还不清楚。电极植入有5%的出现感染，5%-7.5%的出现颅内出血、电极折断。深部脑刺激疗法的风险要求对其个性化基础作出谨慎评价。DBS治疗的长期有效性、副作用还有待进一步观察。

　　2.3 经颅磁刺激术(TMS) 与迷走神经刺激法，深部脑刺激法及反射性刺激法相反，磁刺激是最简单且侵入性最小的治疗癫痫的脑刺激法。低频重复的磁刺激可降低运动皮层的兴奋性，这一技术被视为治疗难治性癫痫的一种新方法。结果还不确定，只有些小的短暂的反应。一个小型的关于颅磁刺激的癫痫或是神经皮层局灶性癫痫患者的试验没有表明其对发作的频次有任何重要的影响。虽然经积极治疗的患者有16%的发作频次降低了，但只是在刺激开始后的两周有效[14]。

　　2.4 冷却法 是一种具有吸引力的终止癫痫发作的替代性物理疗法，经过局部冷却可阻止局灶性癫痫的发作。最近几年对这种治疗方法有了新的进展。最令人感兴趣的是这种低温疗法潜在的神经保护作用。用于冷却的各种技术在临床前和临床研究中都应用过，包括表面冷却，血管内降温及直接的大脑冷却。在体外和体内的癫痫试验研究中表明冷却疗法可减少阵发性癫痫发作及减少或停止癫痫发作。虽然在不同的神经性疾病的临床前及没有设定对照组的临床研究中看到了一些乐观结果，但是在随机对照试验中目前还没有发现任何证据支持冷却疗法在创伤性脑损伤、脑卒中或是癫痫中常规应用[14]。

　　3 放射疗法

　　生酮饮食疗法手术仍是治疗难治性癫痫主要手段之一，经典的手术方式有病灶切除术、半球切除术、软脑膜下横断术、胼胝体切开术等，但侵入性较大。近年来人们尝试将非侵入性的放射疗法应用于癫痫的控制。Barbaro等[15]进行了一项为期3年的关于放射疗法的多中心、前瞻性研究，13人为低剂量组(20 Gy)，17人为高剂量组(24 Gy)，随访36个月，发作完全控制率分别为79.9%和58.8%，头痛及视野缺损与治疗剂量及发作降低情况无明显相关性，较常见的副作用为口头记忆障碍(占15%)。提出放射治疗可与传统开颅手术相媲美，明确致痫灶是治疗的关键，其远期疗效及并发症还需进一步观察。

　　4 生酮饮食疗法

　　生酮饮食疗法即高脂和低碳水化合物饮食。可能是癫痫发作阻碍丙酮的代谢。丙酮中间代谢产物SD乳酸酰谷胱苷肽裂解酶通过影响钾离子通道发挥作用[16，17]。生酮饮食疗法在癫痫中的疗效主要来自于观察性研究。研究表明经生酮饮食疗法治疗的儿童其癫痫发作获得了显著的控制，超过半数的患者癫痫发作的频次降低大于50%[18]。近年来，考虑到传统的生酮饮食疗法对饮食特殊的要求限制了该疗法的推广和实施，从而对该疗法进行了改良，改良的生酮饮食疗法对能量，流质、蛋白质及脂肪的摄入没有严格的限制，不过建议增加脂肪的摄入。Susanne等[19]研究发现该法耐受性较好，15名患儿中40%的癫痫发作频率降低了50%，且不同类型及不同年龄层次中癫痫发作频次均有减少。该疗法主要适用于难治性癫痫或不能耐受药物副作用及手术的患者。

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