吗啡对大鼠肾功能部分血浆生化指标影响的评估

作者：阚慕洁 作者单位：吉林大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室， 吉林 长春 130021     【摘要】  目的：研究吗啡依赖大鼠血浆肾功能的变化。方法：建立吗啡依赖及戒断大鼠模型，50只Wistar大鼠随机分成对照组、3?d给药组、7?d给药组、3?d戒断组及7?d戒断组，检测血液生化指标尿素氮（BUN）、肌酐（CREA）和尿酸。结果：与对照组相比，7?d给药组、3?d戒断组和7?d戒断组血浆BUN的含量明显升高, 其中7?d戒断组血浆BUN的含量升高最为显著（P＜0.01）；CREA含量在给药3?d时开始升高，给药7?d后稍有下降，停药后又升高，但各组含量与对照组相比，均无统计学意义；吗啡给药组血浆尿酸水平明显高于对照组（P＜0.05）。结论：吗啡给药对肾功能有一定程度的损害，并可能存在持续性，不能在停药后立即消除。

【关键词】  吗啡 尿素氮 肌酐 尿酸

      ［ABSTRACT］  Objective: To investigate the effect of morphine on renal function. Methods: Fifty Wistar rats were randomly divided into five groups: the control group, the 3?d administration group, the 7?d administration group, the 3?d withdrawal group and the 7?d withdrawal group. The concentration of urea nitrogen (BUN), creatinine (CREA) and uric acid in the plasma were determined. Results: Compared with the control group, the plasma BUN concentration was increased in the 7?d administration group  and the two withdrawal groups, and it was the highest in the the 7?d withdrawal group. However, there was no significant difference of the plasma CREA between the two administration groups and the control group.  Compared with the control group, the concentration of the plasma uric acid was increased in the two morphine administration groups.  Conclusion: Morphine exposure can affect the renal function to  some degree, which does not immediately vanish after morphine administration.

    ［KEY WORDS］  Morphine; Urea nitrogen; Creatinine; Uric acid    吗啡类药物的滥用、成瘾已成为当今世界严峻的医学和社会问题。无论是短期或长期使用该类药物，对心血管、肺、神经、泌尿及肝脏等器官均有潜在的不利影响［1］。吗啡和海洛因也是目前流行的主要毒品，均能在机体内转化为强活性的吗啡6葡萄糖苷酸（M6G）［2］，而M6G是促使机体产生镇痛作用和器官毒性损害的主要因素［3］。本实验室以往的研究表明［4］，海洛因给药早期对肾脏损害较轻，但尚未证实是否吗啡对肾脏的作用和海洛因相似。故本研究通过检测吗啡成瘾和戒断大鼠血浆肾功能生化指标，探讨吗啡对机体肾功能的损害。

    1  材料与方法

    1.1  材料  实验用健康成年雌性Wistar大鼠50只，体重为(200±20)g，由吉林大学动物实验部提供。盐酸吗啡注射液系沈阳第一制药厂生产，10?mg/ml，批号：000615。

    1.2  方法

    1.2.1  动物分组及动物模型的建立  50只均同条件饲养，喂食普通固体饲料，自由饮水。随机分为对照组、3?d吗啡给药组、7?d吗啡给药组、3?d戒断组和7?d戒断组，每组10只。对照组：第1 7?d，每天2次腹腔注射生理盐水（注射体积及时间与当日实验组注射盐酸吗啡相同）；第8?d早8：30处死；吗啡给药组：每天2次腹腔注射盐酸吗啡（7：00及19：00），日剂量分别为20、30、45、55、65、85和95?mg/kg，于第4?d和第8?d早8：30处死；戒断组：用药7?d后，停药3?d和7?d，分别与第11?d和15?d早8：30处死。

    1.2.2  血浆尿素氮（BUN）、肌酐（CREA）和尿酸的测定  各组实验动物均采用乙醚麻醉，腹主动脉取血，10% EDTA抗凝，4?℃、3?000?r/min离心10?min后取血浆，-80?℃冻存，用美国BECKMAN COULTER公司 SYNCHRON LX20生化自动分析仪检测

    1.3  统计学处理  实验数据以±s表示，用SPSS统计分析进行方差齐性检验及成组设计资料t检验分析。

    2  结  果

    各组血液生化指标尿素氮（BUN）、肌酐（CREA）和尿酸含量的测定结果见表1。由表1可见，与对照组相比，BUN的血浆含量在给药后即开始升高，但给药3?d时无明显变化，给药7?d时显著升高（P＜0.05）；戒断3?d组BUN的血浆含量与给药7?d组相比稍有下降，但仍高于对照组（P＜0.05）。戒断7?d组中BUN的血浆含量与对照组相比，升高更为显著（P＜0.01）。CREA含量在给药3?d时即升高，

    3  讨  论

    BUN、CREA和尿酸是评价肾功能的常用指标。正常情况下BUN经肾小球滤过进入肾小管，大部分随尿排出体外，小部分经肾小管重吸收回血；CREA绝大部分经肾小球滤过，肾小管对其既不吸收亦很少分泌；体内大部分尿酸经肾排出，在肾脏的排泄过程中，全部尿酸由肾小球滤过，在近曲小管中有98％ 100％被重吸收，故尿酸的清除率甚低，肾脏病变早期时，血中尿酸浓度首先增加，有助于早期诊断。本次实验结果表明，BUN和CREA的变化趋势相似，在给药后血浆含量均出现上升，这与海洛因的成瘾患者的变化一致［5，6］。通常认为，吗啡及其代谢物是在肝脏解毒后大部分经肾小球滤过而排除体外［5］。肾脏是较早有吗啡分布的器官之一［7］。本实验结果显示，血浆CREA、 BUN和尿酸含量变化程度不同。其中给药7天组，戒断3、7天组中BUN的血浆含量均明显高于对照组；但CREA的血浆含量与对照组相比，差异无统计学意义；给药组尿酸水平高于对照组，停药后稍下降。其中BUN的变化提示，短期给予吗啡对肾脏有一定的损害，且损害有持续性，并不能在停药后立即消除。急性吗啡中毒的大鼠的肾髓质部分和肾小管上皮细胞在免疫组化定位研究中呈现阳性着色［8］，也说明吗啡中毒时肾脏会有损伤。给予吗啡后CREA的血浆含量变化不明显，这与以往的海洛因的相关报道不一致［4］。反言之，一旦血液中CREA的浓度达到较高水平，通常认为是有效肾单位的大部分已损害，易引起急性肾功能衰竭［9］。尿酸的升高原因可以是多种，但首先考虑是肾小球滤过障碍所致。由于机体的各种代谢是相互联系的，给予毒品后很多免疫因子及NO系统都有变化，大鼠可能产生的应激状态及体内激素的变化都可能直接或间接引起肾脏的变化［10,11］，且毒品戒断早期，血压升高、心率加快，戒断7 10天总体症状消失［10］也可能是产生这种变化的原因之一。

本实验结果表明，短期给予吗啡后，大鼠肾功能有一定程度的损害，且不能在停药后立即消除。提示在戒毒治疗过程中不能忽略肾脏的变化,要及早采取相应的预防和治疗措施。

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［10］ Weber RG, GomezFlores R, Smith JE, et al. Immune, neuroendocrine , and somatic alterations in animal models of human heroin abuse［J］. Neuroimmunology, 2004, 147(12):134137.

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