B族维生素治疗肾移植受者高同型半胱氨酸血症

作者：赵敬杰 作者单位：山东大学第二医院   【摘要】  目的：探讨叶酸、维生素B6及B12在治疗肾移植患者高同型半胱氨酸（Hcy）血症中的作用。方法：将195例预接受首次肾移植患者随机分为两组：试验组103例，口服叶酸5?mg/d，维生素B6 50?mg/d及维生素B12 1?mg/d，连续2个月左右；对照组92例则未口服B族维生素。分别于服药治疗前、术前1?d、术后1、10、20及30?d检测血浆Hcy浓度和血清肌酐水平。结果：试验组血浆Hcy浓度与对照组相比具有统计学意义（P＜0.000?1），试验组术后血清肌酐水平下降较快，发生急性排斥反应的比例低于对照组。结论：肾移植患者围手术期适当补充叶酸、维生素B6及B12可降低血浆Hcy浓度，有助于移植肾功能的快速恢复，是减少肾移植并发症及急性排斥反应的重要措施。

【关键词】  同型半胱氨酸 维生素类 肾移植

      A〖KH+9.2mmD]Effect of vitamin B on hyperhomocysteinemia in renaltransplant recipients

    ZHAO Jingjie1, LIU Junli1,　TIAN Chuan2,　ZHANG Cai3

    （1. Laboratory of Clinical Molecular Biology, Second Hospital of Shandong University,

    Jinan 250033, Shandong, China;  2. Transplant Center,  Second Hospital of Shandong University,

    Jinan 250033, Shandong, China; 3. Institute of  Immunopharmacology and Immunotherapy, School of Pharmacy，

    Shandong University,  Jinan 250012, Shandong, China）

    ［ABSTRACT］  Objective: To explore the effect of folic acid, Vit B6, and Vit B12 on hyperhomocysteinemia in renaltransplant recipients. Methods: 195 renaltransplant recipients were randomly divided into the vitamin treatment group (group A, n=103, folic acid 5?mg/d, vitamin B6 50?mg/d, Bl2 1?mg/d, totally 2 months) and the control group (group B, n=92)． The plasma Hcy levels were determined before treatment, before operation and 1, 10, 20 and 30 days after operation. Results: The plasma level of Hcy in group B was significantly higher than that in  group A before and after operation. The rate of acute rejection was lower in  group A than in group B. Conclusion: Vitamin B supplementation can reduce the homocysteine level and the rate of acute rejection for renaltransplant recipients．

    ［KEY WORDS］  Homocysteine； Vitamins； Kidney transplantation    动脉粥样硬化是慢性肾衰竭的并发症，也是肾移植受者（renaltransplant recipients,RTRs）的主要致死原因［1］。多年研究表明，同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是一般人群发生心脑血管病的独立危险因子［2］。Hcy是蛋氨酸循环中的一个重要中间产物，叶酸、维生素B6及维生素B12是蛋氨酸代谢的辅助因子，其浓度与血浆总Hcy水平呈负相关［3］，降低肾移植患者血浆Hcy浓度与防治心脑血管并发症已 成为目前研究的热点。本实验研究了慢性肾功能衰竭患者在肾移植围手术期服用B族维生素后血浆Hcy浓度的变化，以及该变化对移植肾功能的影响，旨在为临床预防和治疗肾移植后心血管并发症提供依据。

    1  资料与方法

    1.1  研究对象  2005年1月至2006年12月在山东大学第二医院接受首次肾移植的患者195例，其中男137例，女58例；25 50岁，平均（33.5±8.5）岁；原发病均为慢性肾炎；移植前患者均无心、肝功能异常及糖尿病，群体反应抗体亦均为阴性。

    1.2  分组处理  应用随机数字表法将入选患者分为两组。试验组103例，于术前2 5周至术后1个月（即从入院至出院）口服叶酸5?mg/d，维生素B6 50?mg/d;维生素Bl2 1?mg/d；对照组92例，不予特殊治疗。血液透析及其他围手术期处理两组均一致。

    1.3  检查方法  所有患者分别于服药治疗前、术前1?d及术后1、10、20、30?d清晨空腹抽取静脉血2?ml，EDTANa2抗凝，室温下分离血浆，于-20?℃贮存, 采用荧光偏振免疫分析法检测血浆Hcy；同时清晨空腹抽血检测血清肌酐水平。判别标准：以正常人群血浆Hcy +2s为95%可信度上限，超过此值确定为高同型半胱氨酸血症［4］。

    1.4  免疫抑制治疗方案  所有患者均采用环孢素A+霉酚酸酯+强的松三联免疫抑制方案。环孢素A用量根据其血药浓度调整，术后患者的血药浓度维持在200 300?μg/L；霉酚酸酯用量为30?mg/kg，1.0 2.0?g/d；强的松20?mg/d。

    1.5  试剂与仪器  Hcy试剂盒及荧光偏振免疫自动分析仪均为美国Abbott公司产品。

    1.6  统计学处理  正态分布的计量资料采用±s表示，组间各项指标的比较采用t检验。资料录入及处理均由SAS 9.0软件完成。

    2  结  果

    2.1  服药治疗前检测  试验组血浆Hcy平均为（30.1±6.0）μmol/ L，血清肌酐平均为（859.1±199.5）μmol/L；对照组Hcy平均为（30.4±6.3）μmol/L，血清肌酐平均为（875.3±193.9）μmol/L；所有患者血浆Hcy（＞15.0?μmol/L）、血清肌酐（＞133.0?μmol/L）均异常。

    2.2  术前1?d检测  试验组血浆Hcy平均为（25.3±4.1）μmol/L，其中29例在正常范围内（＜15.0?μmol/L）。对照组血浆Hcy平均为（28.9±5.5）μmol/L,只有5例在正常范围内。两组血浆Hcy具有统计学差异(P＜0.000?1)，见表1。n治疗前术前1?d术后1?d术后10?d术后20?d术后30?d试验组10330.1±6.025.3±4.122.3±3.917.8±3.311.4±3.014.6±4.1对照组9230.4±6.328.9±5.525.7±5.120.9±4.614.6±4.118.3±5.0t值0.362?05.122?45.054?45.493?16.124?45.790?1P值0.717?8＜0.000?1  ＜0.000?1  ＜0.000?1  ＜0.000?1  ＜0.000?1

 2.3  肾移植术后检测  两组患者血浆Hcy水平均有所下降，其中试验组下降更为明显，在每一个时段，试验组均低于对照组。其中术后20、30?d试验组血浆Hcy的平均水平降至正常范围，见表1。

    2.4  移植肾功能  随着移植肾功能的恢复，肾移植术后血清肌酐水平迅速下降,说明手术效果良好。试验组移植肾功能恢复较快，术后肌酐水平明显低于对照组，见表2。n治疗前术前1?d术后1?d术后10?d术后20?d术后30?d试验组103859.1±199.5851.4±180.0648.8±165.9151.3±40.6117.4±23.1101.3±17.2对照组92875.3±193.9864.7±188.6785.1±173.2207.5±89.1164.7±36.9142.5±24.0t值0.568?50.493?05.657?17.105?29.938?812.722?8P值0.570?40.622?6＜0.000?1  ＜0.000?1  ＜0.000?1

    2.5  急性排斥反应  试验组和对照组分别有5例（4.85%）、13例（14.13%）发生急性排斥反应，两组差异有统计学意义（χ2=4.990?5,P=0.025?5）。所有发生急性排斥反应的患者血浆Hcy浓度均急剧上升。

    3  讨  论

    肾移植是治疗肾功能衰竭的主要手段之一，移植后合并心脑血管疾病的发生率很高，已成为肾移植受者的首位死因，其发病率和死亡率分别是同年龄和性别正常人群的5倍和2倍［1］。近来的研究发现，血浆Hcy水平升高是动脉粥样硬化、脑动脉闭塞性疾病、周围动脉闭塞性疾病等心脑血管病变的一种独立危险因素［4］。已有研究表明，慢性肾功能衰竭患者血浆Hcy浓度增加［5］。

    Hcy是一种含硫氨基酸, 来源于蛋氨酸的分解代谢，Hcy产生超氧化物及过氧化物可损伤血管内皮细胞，改变凝血因子功能，增加血栓形成倾向，使小动脉血管易于栓塞；Hcy能促进平滑肌细胞增殖，参与粥样硬化形成；其活化形式可促使血小板凝聚和低密度脂蛋白氧化，引起血管壁脂肪堆积；Hcy还能通过干扰谷胱甘肽合成，破坏后者对血管的保护作用，从而对机体造成损害。Hcy 在体内的代谢途径包括再甲基化和转硫化途径：再甲基化途径中，N5：N10亚甲基四氢叶酸还原酶作为关键酶，将N5：N10亚基四氢叶酸还原为N5亚四基四氢叶酸，为Hcy转变成蛋氨酸提供甲基，这一过程需要维生素B12作为辅助因子；同时，Hcy可在胱硫醚β合成酶作用下转化为胱硫醚，再裂解为半胱氨酸参与代谢，形成转硫化途径，此过程需要维生素B6为辅酶。因此，除先天性代谢异常（蛋氨酸合成酶或胱硫醚β合成酶缺陷）外，叶酸、维生素B6、维生素B12缺乏均可引起血浆Hcy水平升高［6］。

    与Hcy代谢有关的酶胱硫醚β合成酶及N5N10亚甲基四氢叶酸还原酶广泛分布于全身组织，但在肾脏中活性最高，肾脏疾病影响这些酶的活性与合成，导致高Hcy血症。Cuttomsen等［7］报道，70%的血浆Hcy由肾脏清除，因此，肾小球滤过率降低将导致Hcy清除率降低，使血浆Hcy水平显著升高。升高的血浆Hcy会造成肾血管损伤，从而在高Hcy血症与肾功能损害间形成恶性循环［8，9］。

    血浆Hcy浓度与肾移植受者的关系已有报道［10］，但围手术期补给B族维生素对改善体内Hcy代谢及对肾移植临床意义的研究尚未报道。本研究中195例慢性肾功能衰竭患者入院时血浆Hcy均高于正常，肾移植术后血浆Hcy水平很快下降，血清肌酐水平明显降低，其中试验组血浆Hcy浓度下降更为明显，其各检测时段与对照组相比具有统计学差异。在术后20?d左右，随着肾功能的好转，两组基本降到正常水平，以后又逐渐上升，但仍低于术前水平。范连慧等［11］对40例肾移植患者进行研究，也发现术后血浆Hcy短暂下降后上升。

    手术后20?d后肾功能正常时血浆Hcy浓度有升高趋势。除肾功能因素外,可能还有以下原因：(1)使用免疫抑制剂造成肾功能损害，导致血浆Hcy增加；(2)肾脏功能受损后，合成丝氨酸的能力下降，导致Hcy向同型丝氨酸转化受到抑制；(3)术后补充氨基酸造成体内蛋氨酸水平增高，抑制Hcy向合成蛋氨酸方向转化；(4)肝脏蛋氨酸酰苷转化酶水平升高，使S腺苷蛋氨酸增加，而S腺苷蛋氨酸是合成Hcy的原料，最终导致血浆Hcy增加［12］。

    本研究发现，在术前或术后对试验组补充叶酸、维生素B6及维生素B12，血浆Hcy水平均明显下降，表明Hcy浓度与B族维生素有关，也提示可以通过补充B族维生素减少血浆Hcy水平，从而减少肾移植患者心脑血管并发症的发生。同时, 试验组肾移植术后继续补充叶酸、维生素B6及维生素B12发生急性排斥反应的比例数较对照组小。发生急性排斥反应时，血浆Hcy的浓度和血清肌肝水平急剧升高，且高于术前水平。上述结果表明，肾移植围手术期适当补充B族维生素可降低血浆Hcy浓度，有助于移植肾功能的恢复，减少并发症，从而减少急性排斥反应的发生。

    补充B族维生素降低血浆Hcy浓度对肾移植受者的远期效果评价，血浆Hcy浓度是否与肾移植急性排斥反应有因果关系，以及Hcy能否作为检测急性排斥反应的指标，有待于进一步研究。

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