ACEI联合钙通道抑制剂对慢性移植物肾病肾纤维化的影响

　　作者：周结学，刘 东，吴家清，唐 斌，蒙善东，黎 程，郑克立    作者单位：广东省第二人民医院器官移植科，广东广州 510317

　　【摘要】目的 探讨血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)洛汀新和钙通道抑制剂洛活喜对慢性移植物肾病肾纤维化的影响。方法 将26例慢性移植物肾病患者随机分为两组，治疗组14例和对照组12例，两组均调整免疫抑制剂，但治疗组另加服洛汀新10mg/d，洛活喜5mg/d；随访监测患者治疗前和治疗后的临床及生化指标，并于治疗后1年行移植肾穿刺活检。结果 治疗组动脉血压、血肌酐、尿蛋白均较治疗前显著降低(均P<0.01)。对照组血肌酐上升速度减慢，但仍上升，其他生化指标变化不明显。移植肾穿刺活检显示治疗组大部分病例肾间质纤维化程度无变化，而对照组大部分病例肾间质纤维化程度有所加重。结论 洛汀新和洛活喜联合使用可减缓移植肾纤维化过程。

　　【关键词】  洛汀新 洛活喜 慢性移植物肾病 肾纤维化

　　Effects of benazepril and amlodipine on renal fibrosis of chronic allograft nephropathy

　　 Zhou Jiexue, Liu Dong, Wu Jiaqing, Tang Bin, Meng Shandong, Li Cheng, Zheng Keli

　　(the Second Peoples Hospital of Guangdong Province, Guangzhou 510317, China)ABSTRACT: Objective  To investigate the effects of benazepril and amlodipine on renal fibrosis of chronic allograft nephropathy (CAN). Methods  26 patients with CAN were randomly divided into two groups, control group (n=12) and therapy group (n=14). Immunosuppressive agents were adjusted in both groups, but the patients in the therapy group additionally took benazepril (10mg/d) and amlodipine (5mg/d). Clinical and biochemical parameters were monitored before and after treatment, and kidney biopsies were performed after one year of treatment. Results  In the therapy group, the patients clinical and biochemical parameters were improved, including the decrease of Scr, MAP and urine protein (all P<0.01). In the control group, the ascending rate of serum creatinine was slowed down, while other biochemical parameters changed insignificantly. Kidney biopsies showed that renal fibrosis didnt chang in most patients in the therapy group, but become more serious in most patients in the control group. Conclusion  Benazepril and amlodipine can delay the process of renal fibrosis.

　　KEY WORDS: banalapril; amlodipine; chronic allograft nephropathy; renal fibrosis

　　慢性移植物肾病(chronic allograft nephropathy, CAN)是远期移植肾失败的主要原因之一。CAN主要以肾间质纤维化、肾小管萎缩和进行性动脉血管纤维性内膜增厚等为特点。作者于2005年3月至2007年3月观察了血管紧张素转换酶抑制剂(洛汀新)和钙通道抑制剂(洛活喜)对CAN肾间质纤维化的影响。

　　1  资料与方法

　　1.1  对象  我院2003年3月至2007年3月的患者,血肌酐(Cr)异常升高1个月内通过穿剌活检等证实有CAN的表现,移植肾呈间质纤维化、肾小管萎缩/扩张为特征的非特异性病理改变。根据“Banff 97”标准病理改变为Ⅰa级的肾移植患者有26例，其中男15例，女11例，年龄19～68岁，平均(39.5±17.0)岁。开始发生Cr异常升高为术后第6.5～72(35.5±27.1)个月。

　　1.2  实验分组  26例患者随机分为治疗组(14例)和对照组(12例)，两组患者年龄、体重、病程等方面差异均无统计学意义。

　　1.3  用药方案  治疗组在调整免疫抑制剂同时，联合应用洛汀新(盐酸贝那普利片，北京诺华制药有限公司生产，批准文号：国药准字H20030514)和洛活喜(苯磺酸氨氯地平片，辉瑞制药有限公司，批准文号：国药准字H10950224)。即实验开始后将环孢素A(cyclosporine, CsA)减少至其原剂量的1/3～1/2，调整CsA的谷值浓度为50～100ng/mL；霉酚酸酯(mycophenolate mofetil, MMF)剂量调至每次0.75～1.00g，bid；维持强的松(Pred)每次10～15mg，qd；同时口服苯那普利10mg/d，洛活喜5mg/d。对照组仅按上述方案调整免疫抑制剂，不服用洛汀新和洛活喜，两组均随访12个月。

　　1.4  移植肾穿剌活检  在超声引导下，使用Bard自动活检枪进行穿剌活检，分别于治疗前和治疗后12个月进行。患者平卧位，常规消毒、铺单，穿剌部位选择肾下极，超声定位后，于穿剌点注射10g/L利多卡因5mL，在超声引导下行负压抽吸式肾活检术，单次穿剌出的组织条长约1.0～1.5cm，每次穿剌2块组织，放置于100mL/L的甲醛溶液中固定，石蜡切片、HE染色,在普通光镜下观察。

　　1.5  危险因素及生化指标检测  比较两组患者可能导致CAN的各种危险因素(如冷、热缺血时间、组织配型等)，监测患者治疗前、后血肌酐、血压、尿蛋白、血糖、血脂、血红蛋白等各项临床和常规实验室检测指标；同时观察不良反应。

　　1.6  CAN的诊断标准  ①临床表现：肾移植至少6个月以后开始发生Cr异常升高，而且以后移植肾功能呈现出进行性减退趋势，常伴有高血压、蛋白尿等。②排除导致慢性肾功能损害的有着明确原因的疾患：对肾功能不良者常规进行B超等检查，并作CsA或FK506血药浓度检测,排除梗阻/返流、肾血管狭窄、感染等，并初步排除急性排斥反应、急性环孢素A中毒等。③移植肾穿剌活检与组织学检查：根据“Banff 97”分类标准，在组织学上移植肾没有急性排斥反应、急性环孢素A中毒、肾小球肾炎复发等特异的病理改变，而是呈现出以间质纤维化、肾小管萎缩等为特点的各种非特异性病理改变。

　　1.7  统计学处理  实验结果以均数±标准差(±s)表示，采用SPSS 11.0统计软件，采用独立样本t检验比较两组治疗前后统计学差异，配对t检验比较组内治疗前后的变化，P<0.05表示差异有统计学意义。

　　2  结    果

　　2.1  CAN 危险因素比较  两组患者在年龄、冷、热缺血时间、组织配型、急性排斥反应等导致CAN的危险因素上没有差异(P>0.05，表1)。

　　2.2  移植肾功能及血压、血糖等指标的变化  服用洛汀新和洛活喜1年后,治疗组血肌酐水平、平均动脉压明显降低，尿蛋白明显减少、血糖和血脂水平有所降低。对照组血肌酐水平仍有少许上升，尿蛋白有所增加，平均动脉压与治疗前相似。两组临床治疗结果变化程度比较差异有统计学意义(P<0.05，表2)。表1  导致CAN 的多种危险因素比较表2  两组肾功能、血压、尿蛋白等指标变化程度的比较

　　2.3  两组肾功能异常者移植肾活检结果比较  上述26例患者,随访1年后共有18例进行了移植肾穿刺活检，其中治疗组10例，对照组8例，普通光镜下均未发现有急性排斥反应、CsA中毒等特殊原因导致Cr异常升高的形态学改变，与治疗前比较，治疗组有5例呈现Banff 97 Ⅰa级变化，2例呈现Banff 97 Ⅰb级变化，3例呈现Banff 97 Ⅱa变化，而对照组1例呈现Banff 97 Ⅰa级变化，2例呈现Banff 97 Ⅰb级变化，3例呈现Banff 97Ⅱa级变化，2例呈现Banff 97 Ⅱb级变化(图1、图2)。

　　2.4  不良反应  治疗组患者对洛汀新和洛活喜耐受良好，用药后血压均有不同程度地下降，血压维持在110～145(120±15)/70～100(85±10)mmHg(1mmHg=0.133kPa)之间，部分患者高血压症状明显好转，仅有1例在首次使用洛汀新时有轻微咳嗽，继续服药后未再出现咳嗽，服药期间，无1例发生心慌、头晕等低血压并发症。

　　3  讨    论

　　CAN是现今影响移植肾远期功能的主要障碍。根据“Banff 97”标准，间质纤维化和肾小管萎缩是CAN的主要标志，依其严重程度分为Ⅰ～Ⅲ级[1]。导致CAN的具体原因目前尚不清楚[2]，目前发现许多免疫或(和)非免疫因素都可能是导致CAN的危险因素[34]。临床上尽管使用了足量预防排斥反应的免疫抑制剂，但仍不能有效预防CAN，也没有任何免疫抑制剂能治疗CAN的报道。

　　目前对CAN尚缺乏有效的治疗，研究显示：合理使用免疫抑制剂、重视防治高血压、高血脂等对移植肾不利因素，将有利于移植肾功能的改善或减缓其进行性损害。CAN患者均有不同程度的高血压，高血压可以加重移植肾的损伤，且为移植物丧失功能的独立危险因素[5]。肾素血管紧张素系统(reninangiotensin system, RAS)激活在CAN高血压中起重要作用，CsA也可激活RAS和影响肾脏血管收缩/舒张功能，接受CsA治疗患者，血压升高更为明显。而高血压又可导致肾移植受者出现蛋白尿，蛋白尿本身对移植肾造成损伤或加剧移植肾原有病变，是影响肾移植受者长期人/肾存活的主要因素。Opelz等[6]对29751例肾移植受者长期存活情况的观察显示，血压增高与肾功能损害有关(P<0.0001)，是肾移植长期存活的一个独立危险因素。高血压引起肾小球入球小动脉压升高，刺激血管紧张素Ⅱ产生，血管紧张素Ⅱ可上调TGFβ的产生，导致肾小球纤维化，引起CAN。

　　近年来大量临床实践证实ACEI用于肾移植后的降压治疗不仅能有效控制肾移植受者血压，减少蛋白尿，改善移植肾功能，而且能抑制肾内转化生长因子β1(transforming growth factorβ1, TGFβ1)的分泌，从而可能延缓移植肾纤维化过程[7]。国外一项研究对65例移植肾活检证实为CAN的患者中的32例进行ACEI的干预治疗，发现治疗组血肌酐倍增，肾功能不全或死亡发生率均明显低于对照组[8]。Mange等[9]对肾移植受者进行动脉压与肾功能的量化关系测评表明，控制血压有利于延长移植肾长期存活。钙通道阻滞剂(calcium channel blockers, CCB)扩张肾血管的作用不但能降低血压，还能减少CsA的肾毒性，保护移植肾功能，与ACEI类药同时使用，理论上可以从不同作用机制方面保护移植肾功能，起到相辅相承的作用。

　　本研究显示，在服用洛汀新和洛活喜前两组患者病理改变均为CAN Ⅰa级，而导致CAN的多种危险因素比较显示两组间没有明显差异。治疗组使用洛汀新和洛活喜1年后，血肌酐、平均动脉压明显下降，同时一些相关的代谢指标如空腹血糖水平、总胆固醇及蛋白尿均有不同程度的改善，这些均为CAN发生的常见非免疫因素，它们的改善对肾功能的恢复也有一定作用。而对照组血肌酐有所上升，尿蛋白有所增加，血压变化不大，两组比较差异有显著性(P<0.05)，提示洛汀新和洛活喜联合使用有助于慢性移植肾病患者移植肾功能的改善。1年后治疗组有10例进行了活检，大部分仍呈现Banff Ⅰ级肾间质纤维化程度变化，仅有少部分患者肾间质纤维化程度有所加重，而对照组8例活检显示仅有3例呈现Banff Ⅰ级肾间质纤维化，其余患者肾纤维化均有不同程度加重，显示洛汀新和洛活喜联合使用不仅可改善移植肾功能，而且可延缓移植肾纤维化过程。治疗过程中，患者对服用洛汀新和洛活喜普遍有较好的顺应性，未出现过低血压等并发症。

　　因此洛汀新和洛活喜联合使用对CAN患者具有较好的肾脏保护作用，他们能安全有效降低血压，减少蛋白尿，减缓肌酐的增加,延缓移植肾纤维化过程，最终延长人/肾存活期。

【参考文献】[1]Freese P, Svalander CT, Molne J, et al. Chronic allograft nephropathy : biopsy findings and outcome [J]. Nephrol Dial Transplant, 2001, 16(12):24012406.

[2]李虹，董强，曾文彤，等. 输精管阻断对大鼠睾丸转化生长因子β1表达的影响 [J]. 中华泌尿外科杂志, 2003, 24(7):484486.

[3]Vazquez MA. Chronic rejection of renal transplants: new clinical insights [J]. Am J Med Sci, 2000, 320(1):4358.

[4]Amann K, Koch A, Hofstetter J. Glomerulosclerosis and progression: effect of subantihypertensive doses of alpha and beta blockers [J]. Kidney Int, 2001, 60(4):13091323.

[5]Msnge KC, Cizma B, Joffe M, et al. Arterial hypertension an renal survival [J]. JAMA, 2000, 283(5):633638.

[6]Opelz G, Wujciak T, Ritz E. Association of chronic kidney graft failure with recipient blood pressure. collaborative transplant study [J]. Kidney Int, 1998, 53(1):217222.

[7]Schwenger V, Zeier M, Ritz E. Hypertension after renal transplantation [J]. Ann Transplant, 2001, 6(4):2530.

[8]Lin J, Valeri AM, Markowitz GS, et al. Angiotensin converting enzyme inhibition in chronic allograft nephropathy [J]. Transplant, 2002, 73(5):783788.

[9]Mange KC, Cizman B, Joffe M, et al. Arterial hypertension and renal allograft survival [J]. JAMA, 2000, 283(5):633638.