转移性肾癌的非手术治疗现状

石泓哲,综述,李长岭 中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院泌尿外科，北京 100021

【关键词】  转移性肾癌；免疫；化疗；放疗；靶向治疗

     肾癌(renal cell carcinoma, RCC)是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，其发病率占全身恶性肿瘤的3%，居泌尿系统肿瘤的第二位。约有20%-30%的肾癌患者就诊时已出现不同程度的扩散或转移，有20%-40%的术后患者仍会出现远处转移[1]。肾癌患者一旦出现远处转移，其中位生存为6-12个月，5年生存率小于10%[2]。我们对目前不能接受手术或术后发生远处转移的肾癌患者可进行的药物、免疫及放射疗法等综述如下。

    1  免疫疗法

    肾癌可以在自身免疫反应的作用下偶尔出现自发的显著消退。多种细胞因子已经用于转移性肾癌的治疗研究，目前除IFNα和IL2外其余的细胞因子对肾癌细胞的作用均有限[3]。IFNα有增强免疫和抗肿瘤血管生成的作用。欧洲已将IFNα用于肾癌的治疗，有报道使用IFNα治疗的有效率为10%-15%，从使用IFNα到出现疗效大约需要4个月的时间，完全缓解率(CR)约为2%，但仅有少数患者可以完全缓解超过1年时间[4]。虽然没有明确的剂量疗效反应关系，目前认为每周3次分别应用5-10MIU/m2是疗效最高的推荐剂量。由于其有确定疗效，IFNα在临床试验中可以成为对照组的标准治疗方法。IL2可同时诱导和活化T细胞和NK细胞，这些活化的免疫细胞可以分泌IFNα、TNF、GMCSF、IL1和IL6等细胞因子。IL2是目前世界上唯一经过美国食品和药品监督局许可的用于转移性肾癌治疗的细胞因子。其报道的有效率为15%，完全缓解率为7%。并且这些有效缓解的患者病情稳定，缓解期长[5]。大剂量的IL2可以改善预后，但因其较大的毒副作用和昂贵的价格，使得其并不是一种理想的治疗方案。因此许多研究着重在低剂量IL2和IFNα联合应用上。另一方面IL2可以通过吸入方式给药，可以应用在出现肺转移或纵隔内转移的患者，其有效率大约在10%-20%，5年生存率最高可达到20%[6]。

    细胞因子工作组(Cytokine Working Group)对IL2和IFNα联合应用与单用大剂量IL2进行了对比。最终在应用高剂量IL2组的患者有23%获得阳性反应，而在IL2和IFNα联合应用组9%获得阳性反应。在IL2组中8例患者获得CR，而IL2和IFNα联合应用组3例患者获得CR。阳性反应持续时间和中位生存时间为IL2组占优。此组研究发现，对没有接受肾切除、肝或骨转移的患者，高剂量IL2对患者预后改善最明显，而对已经接受了肾切除术同时没有肝或骨转移的患者，高剂量IL2与IL2和IFNα的联合应用对患者的预后影响相同[7]。Culine S等[8]报道用IL2和IFNα治疗转移性肾癌患者总的阳性反应为15%， 4.6%的患者获得了CR，10.4%的患者获得了部分缓解(PR)。Negrier S等[9]报道，一般情况好而且只有一处转移的患者，联合应用IL2和IFNα其有效率最高。目前，对于IL2和IFNα用量与疗效的关系仍需要前瞻性的随机试验来证实,在这些研究中患者的选择对预测有效率和生存期是非常重要的。

    2  传统化疗

    至今为止，已经有多种化疗方案被试用于转移性肾癌的治疗，但尚没有有效方案的报道。Amato曾经回顾了单独或联合应用于转移性肾癌患者的72种细胞毒性化疗药，总有效率仅为5.5%，肾癌被证实是对化疗不敏感的肿瘤[10]。新的化疗药物对肾癌的疗效仍然不佳，应用新药草酸铂(oxaliplatin)的FOLFOX4方案对转移性肾癌不但没有积极疗效，同时有较强的毒副作用[11]。新药capecatabine, gemcitabine, irinotecan, topotecan, taxanes等对转移性肾癌的作用微乎其微，甚至没有作用；仅有报道gemicitabine和5FU的联合应用有17%的有效率，这对其他的传统化疗方案是一种进步[1213]。

     3  据肾癌细胞生物学特征的新药研究

    对肾癌细胞的生物学特性尤其是分子基础方面的分析研究为进一步的药物治疗提供了新的理论指导。研究证明，肾癌细胞存在上皮细胞生长因子受体(EGFR)、EGFR的配体EGF和TGFα高表达，并且其表达程度与肿瘤的侵袭性生长行为呈正相关；不论在体内或体外试验中阻断EGFR信号传导通路均可以减弱肾癌细胞的增殖能力；这为临床使用EGFR抑制剂提供了理论基础。另外，肿瘤新生血管的生成也可以通过激活细胞P13KAKTmTOR信号传导通路来实现[14]。

    SU11248(Sunitinib)是一种口服的TK受体(RTK)抑制剂，通过阻断PDGFRβ、VEGFR2、KIT和Flt3等的受体起到抑制肿瘤生长和新生血管形成的作用；SU11248不仅表现出对RTKs的抑制，同时可以阻断肿瘤细胞增殖和血管形成。Motzer等[15]对应用白介素和干扰素无效的转移性肾癌患者应用SU11248。在63例患者中有21例(33%)得到部分缓解(PR)，23例(37%)病情稳定大于3个月。在21例PR患者中，14例保持病情缓解4至12个月，中位疾病再进展时间为8.3个月，1年生存率为65%。SU11248值得进一步临床研究，并可以尝试和免疫疗法协同使用。BAY 439006(Sorafenib)是一种口服的cbraf激酶的抑制剂，通过干扰Raf/MEK/ERK信号传导通路发挥作用。Sorafenib对多种RTK，包括VEGFR2、PDGFRβ、FLT3和cKIT等均有抑制作用。Ratain等对89例转移性肾癌患者应用Sorafenib进行治疗。经使用Sorafenib治疗后37例(42%)达到PR、45例(51%)达到SD。对达到PR的37例患者继续使用Sorafenib治疗，88%的患者到24周时仍然处于缓解状态。由于Sorafenib表现了对肾癌治疗的有效性，许多肿瘤治疗协作组正对其进一步研究并尝试与免疫疗法联合应用，用于转移性肾癌的辅助治疗[16]。CCI779(Temsirolimus)是一种抑制mTOR激酶的rapamycin(雷帕霉素)类似物。Atkins等[17]对难以控制病情发展的转移性肾癌患者使用单药temsirolimus。尽管PR仅有7%，但是70%患者的肿瘤生长得到了控制，中位疾病再进展时间为6个月。对评价为预后不佳的转移性肾癌患者，经temsirolimus单药治疗仍然可以改善预后。Smith等[18]统计了71例联合使用temsirolimus和IFNα治疗晚期进展中的肾癌患者，有8例(11%)评价为PR，21例(30%)评价为SD；中位疾病再进展时间为9.1个月。Temsirolimus是一种值得进一步研究的转移性肾癌治疗药物，尤其是和传统免疫疗法共同使用时，体现出了较好的疗效。

    〖2〗现代泌尿外科杂志〖3〗第13卷

    1期〖2〗石泓哲综述，李长岭审校. 转移性肾癌的非手术治疗现状

    4  单克隆抗体治疗

    G250抗体是一种嵌合的IgG1单克隆抗体，它可以特异性地识别仅在肾透明细胞癌细胞膜上表达而不在正常的近曲小管上皮细胞膜上表达的G250抗原。Bleumer报道[19]对36例有远处转移的患者单独使用G250抗体治疗，10例患者病情稳定，1例得到完全缓解，1例有明显缓解，治疗的中位生存时间是15个月。Bleumer又报道[20]将G250抗体与低剂量的IL2共同应用于转移性肾癌患者，在35例患者中，3例获得部分缓解，5例稳定时间超过2年，中位生存期为22个月。联合应用G250抗体与低剂量的IL2比单用G250抗体更有效，总有效率已接近于免疫疗法但毒性作用却更小。大量的临床研究证实抗血管内皮生长因子的抗体(antiVEGF抗体)可以有效抑制肾癌细胞。Bevacizumab(AVASTIN)是一种新型的抗血管内皮生长因子的人单克隆抗体，Hainsworth等联合应用bevacizumab和EGFR的抑制剂erlotinib治疗转移的肾癌。58例患者中，12例(21%)评价为PR，38例 (66%)评价为SD。67%的患者在6个月中病情稳定，50%的患者在12个月中病情稳定[21]。这个研究结果提示我们联合攻击VEGF和EGFR通路可能是治疗转移性肾癌的有效方法，比单药治疗其有效率更高，患者的耐受性更好。TNFα是肾癌细胞自分泌的一种细胞因子，对肾癌细胞起到生长因子的作用，并且可以引起T淋巴细胞的凋亡。Maisey等报道[22]使用infliximab(针对TNFα的单克隆抗体)治疗对免疫疗法无效的转移性肾癌患者，19例患者中3例病情得到缓解，3例病情稳定。Infliximab可能成为一种治疗转移性肾癌的有效药物。

     5  瘤苗治疗

    早期的瘤苗治疗是使用肿瘤细胞或肿瘤细胞裂解液，伴或不伴用非特异性附剂如BCG等。目前的瘤苗治疗主要包括使用经基因修饰过的肿瘤细胞或使用表达肾癌相关抗原的树突状细胞(DC)。这方面的临床研究不仅较少，而且存在相互矛盾的研究报道，Repmann和Galligioni分别应用自体同源瘤苗对肾癌患者进行治疗研究，Repmann报道[23]可以改善患者5年生存率，而Galligioni[24]则认为患者5年生存率没有改善。在对DC瘤苗的研究中，发现DC瘤苗可以使得17%的患者病情稳定时间超过19个月，14%的患者病情得到缓解。有研究证实用这种瘤苗治疗已经有远处转移但瘤负荷相对较低的患者更为有效[25]。

    6  骨髓/干细胞移植

    异体的干细胞移植可产生对肾癌细胞有免疫作用的T淋巴细胞，从而用于治疗转移性肾癌。但在骨髓移植治疗的研究中，由于缺乏合适的HLA配型的供体、患者本身体质不适合和患者的肿瘤进展等，导致患者的筛出率很高。至今为止，尚缺乏长期缓解的报道。Childs等[26]报道了对19例有适合的供体并且接受了异体的外周血干细胞移植的转移性肾癌患者的随访研究中3例患者的肿瘤有所减小，17例患者原发肿瘤和所有的转移瘤均体积缩小超过了一半。肿瘤的缩小并不是即刻实现的，而常常是在患者接受干细胞移植1至8个月后。肿瘤的缩小与急性移植物抗宿主病相关，10例出现Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ级的移植物抗宿主病患者中9例出现肿瘤的缩小，而在9例没有出现Ⅰ级以上的移植物抗宿主病的患者中仅有1例出现了肿瘤缩小。

    7  放射线治疗

    肾癌细胞一直被认为是对放射线不敏感的，但对于转移性肾癌的远处转移灶，放射线治疗仍然可以起到缓解局部症状，改善患者生活质量的作用。Lee等[27]报道对于肾癌骨转移的患者，局部放疗可以明显缓解83%的患者骨转移局部疼痛症状。Manon等[28]报道对肾癌的脑转移灶进行放射外科治疗，放疗后3个月有74.2%的患者转移瘤得到了控制。对肾癌脊髓转移患者，Gerszten等[29]报道应用放射外科方法后，89%的患者脊髓疼痛得到明显缓解。肾癌转移灶引起的局部症状可以通过放疗进行局部缓解。

    8  结论

    细胞因子的免疫疗法仍然是当前阶段治疗肾癌的首选非手术疗法，在传统的化学治疗的基础上，随着对肾癌细胞生物学特性和其内在的生理生化过程的进一步了解，新的更加有针对性的新药和针对肾癌细胞的单克隆抗体正在被逐步的应用于临床，为转移性肾癌的治疗带来希望。同时瘤苗治疗和骨髓/干细胞移植治疗虽然实行起来非常复杂并且适合治疗的病例很少，但其对适合此方法治疗的患者有较好的疗效，仍然有进一步发展的可能。而最终对肾癌的治疗仍然将是多种方法的综合治疗。随着对肾癌生物学特性的一步步揭示和治疗方法的多样化，肾癌患者的生存率会得到进一步的提高。

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