肺癌肿瘤标记物的表达及其临床意义

肺癌是最常见的肺原发性恶性肿瘤,近50多年来,世界各国特别是工业发达国家和发展中国家,肺癌的发病率和病死率均迅速上升。世界范围内,每年大约有120万的新发病例和死亡人数。死于癌病的男性患者中肺癌已居首位,且女性的发病率也有上升的趋势。在确诊的肺癌病例中,大约只有⒛%~30%的患者可以手术治疗♂非小细胞肺癌的5年生存率仅为15%,而小细胞肺癌的2年生存率仅为1%[3]。因此,早期发现、早期诊断、早期治疗肺癌,并有效地估计肺癌预后成为临床医师和科研工作者的重要任务。肿瘤标记物通常指细胞癌变过程中所产生的正常细胞缺乏或含量极微的特异性和相对特异性的物质,也有可能是宿主细胞针对癌细胞所产生的正常细胞成分,但在量和质上与正常状态或良性疾病时明显不同。常以抗原、酶、激素等代谢产物的形式存在于肿瘤细胞内或宿主体液中。肿瘤标记物在临床上主要用于对原发肿瘤的判断、肿瘤治疗效果的观察和评价,以及肿瘤复发和预后的预测等。—、肺癌相关肿瘤标记物1,肿瘤标记物胃泌素释放肽原(ProGRP)[3]:ProGRP是由胃肠道分泌的一种促胃泌素释放肽前体,可存在于胎儿肺的神经内分泌细胞内。ProGRP血清浓度>46-50ng/L认为升高,而正常人和良性疾病患者一般为(21.7±9.1)ng/L。2.神经元特异性烯醇化酶(neuron-specificenolase，NSE);NSE是神经源性细胞分泌的一种蛋白酶，在神经内分泌肿瘤中明显升高。正常人和良险疾病患者的平均NSE血清浓度为(4.2士1.1)μg/L。一般>12.3~13.μg/L则认为升高。3.细胞角蛋白(CYFRAz1-1):CYFRA21-1是细胞角蛋白中间丝的亚单位,表达于上皮细胞和上皮细胞来源的恶性肿瘤细胞。血清CYFR蛇1△正常值一般(1.5μg/L,如>3.2~36μg/L认为阳性。4癌胚抗原:癌胚抗原是由胃肠道细胞分泌的一类糖蛋白,可引起机体的免疫反应,正常血清癌胚抗原值为25~6·9μg/L,大部分研究癌胚抗原阳性判断值为5,0u酽L。良性疾病导致的癌胚抗原升高通常<10,0μg/L。5鳞状细胞癌相关抗原(sCC-Ag):sCC-Ag是一种细胞结构蛋白,正常人的血清sCC-Ag浓度一般1,5μg/L。6,乙醛脱氢酶1(ALDH1):ALDH1是催化细胞内乙醛氧化为乙酸的细胞溶质酶,也是正常干细胞与肿瘤干细胞的通用标记物之一,在多种组织中起重要作用。7.血管生成素⒓:血管生成素2是新近克隆的由⒆6个氨基酸组成,与血管生成有关的糖蛋白。它通过与内皮细胞特异性酪氨酸激酶受体结合,参与正常组织的血管重建和肿瘤组织的血管生成,对生理性和病理性血管生成都发挥重要作用。8同型半胱氨酸:同型半胱氨酸是一种人体内的含硫氨基酸,为蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中的重要中间产物。二、肿瘤标记物与肺癌的诊断研究表明在肺癌患者中，把CYFRA21-1的界限值设定为值设定为30ug/L，其敏感性和特异性分别是90.1%和90.0%。GYFRA21-1对鳞癌、腺癌、小细胞肺癌的敏感性分别是96%,80%和70.4%。不吸烟患者癌胚抗原界限值设定为3.0},留L，吸烟患者界限值设定为5.0}剔L，其敏感性和特异性分别是44.9%和75.0%，所以在诊断肺癌时，癌胚抗原不如CYFRA21-1，特别是对鳞状细胞肺癌的诊断。把血清ProGRP界限值设定为87n岁L,70.1%的肺癌患者ProGRP水平有明显增高。根据肺癌的组织学类型，100%小细胞肺癌ProGRP水平有明显增高，10.3%非小细胞肺癌ProGRP水平有明显增高。对114例小细胞肺癌,142例非小细胞肺癌、103例肺良隆疾病患者和108例正常人的血清NSE浓度研究表明，NSE对小细胞肺癌的诊断敏感性仅有43%，低于之前的报道5。但肺癌患者中血管生成素与癌胚抗原及CA125敏感性均较高，分别为48.1%,46.3%和51.9%，三者之间的敏感性比较差异无统计学意义，疾病组与健康对照组对比差异有统计学意义。最新的研究表明同型半胧氨酸可作为一个癌症标记物。研究发现，与健康的人群相比，肺癌患者同型半胧氨酸水平升高，谷肌甘肤水平和叶酸水平下降。在小细胞肺癌和非小细胞肺癌患者中，总的硫醇类和叶酸水平没有明显的差异。当界限值是12N,mol/L时，有65%的肺癌患者普遍存在高同型半胧氨酸血症。通过大量的研究表明同型半胧氨酸有可能成为诊断肺癌的一个肿瘤标记物。三、肿瘤标记物与肺癌的治疗迄今为止，没有一个令人满意的肿瘤标记物能客观地反映化疗在非小细胞肺癌中的作用。研究表明270例患者中182例癌胚抗原血清水平>5},}L波动在5一7440)o169例患者接受顺铂化疗治疗，13例患者用酪氨酸激酶抑制剂治疗，两个周期治疗后，29.7%的患者有反应，32.4%的患者癌胚抗原下降25.0%;100%有反应的患者，60.0%局部有反应的患者，24.7%无变化的患者，9.3%加重的患者癌胚抗原下降25.0%(才值38.49,P<0.0001)的敏感性，特异性，正面的预测价值，负面的预测价值分别是80%,62%,57%,83%。在晚期非小细胞肺癌中，癌胚抗原是一个精确和特异的反应治疗指标。有研究〔s〕报道，64例未接受过治疗的非小细胞肺癌患者，其给予同样的治疗，ProGRP,NSE,CYFRA21-1和乳酸脱氢酶(LDH)在化疗之前和3个月、6个月治疗之后进行测定，治疗之前ProGRP,NSE,CYFRA21-1和LDH升高水平分别是79.7%,57.8%,23.4%和12.5%，在第二次化疗之前和预处理的定值比较，除了LDH，而ProGRP}NSE,CYFRA21-1都显著地减少了，只有ProGRP水平在治疗过程中一直在下降，而NSE,CYFRA21-1一直波动在正常参考值范围内。当评价从开始到6个月的治疗效果时，ProGRP水平在整个治疗过程中都有显著的不同，除了第5个化疗过程，NSE水平只在前两个过程中有显著的不同，在检测小细胞肺癌治疗方面ProGRP水平的变化看起来比NSE更确切有研究报道，为了评价ALDHl阳性细胞是否对肺癌临床一线治疗的化疗药物有高抵抗性，用这些药对ALDH1阳性和阴性细胞做了敏感性实验，与ALDH1阴性细胞相比，ALDHl阳性的细胞表现出了较大的对化疗药物的抵抗性。这个发现与常规的化疗药物对肺癌有一个较差的治疗效果相一致。因此，ALDHl阳性的细胞可能代表肺的肿瘤干细胞(CSCs)，对肺癌患者的化疗效果有一个客观的反映。ALDHl将会促进非小细胞肺癌有效治疗靶点的发展。有研究[9]报道,为了评价ALDH1阳性细胞是否对肺癌临床一线治疗的化疗药物有高抵抗性,用这些药对ALDH1阳性和阴性细胞做了敏感性实验,与ALDH1阴性细胞相比,ALDH1阳性的细胞表现出了较大的对化疗药物的抵抗性。这个发现与常规的化疗药物对肺癌有一个较差的治疗效果相一致。因此,ALDⅢ阳性的细胞可能代表肺的肿瘤干细胞(CsCs),对肺癌患者的化疗效果有一个客观的反映。ALDH1将会促进非小细胞肺癌有效治疗靶点的发展。研究发现肺癌患者血清血管生成素一2和血管内皮生长因子水平比正常对照组高的多。在非小细胞肺癌进展阶段，血管生成素一2增高，有远处转移的患者与无转移的患者相比也高很多。在非小细胞肺癌患者中，整体上看高水平血清血管生成素的患者比低水平血清血管生成素一2的患者生存率要低(P<0.05);在非小细胞肺癌中，手术后复发患者比无复发患者的血清血管生成素一2要高。血清血管生成素可能对非小细胞肺癌患者有潜在的预测意义。研究结果还提示血清血管生成素一2是肿瘤复发的标记物。通过多元回归分析发现血清血管生成素不是一个独立的预测因素。四、小结与展望肺癌已成为严重威胁人类健康的疾病之一。肿瘤标记物在肺癌上的临床价值日益受到人们的关注，而理想的肿瘤标记物应具有特异性强，灵敏度高，表达量或血液定量与肿瘤组织发展或大小呈正相关的特点。同一种组织类型肺癌患者血清中可检测到多种血清肿瘤标记物，手术及放、化疗后各种血清肿瘤标记物的变化也不一致，可根据肿瘤标记物在不同病理类型肺癌中表达水平的特异性，确定某种特定肿瘤标记物作为某种类型肺癌治疗后的随访监测指标。临床上常选择几种肿瘤标记物联合检测，结合其他影像学资料，可提高肺癌患者早期诊断率和综合治疗中疗效评估及预后的监测。在不久的将来，随着大量研究的不断深人和完善，更多理想的、特异的、敏感的和新的肺癌特异性标记物将应用于临床，以早期诊断、治疗肺癌，提高患者的生存率和生活质量。参考文献 高兴华,江萍. 血清肿瘤标记物检测在诊断肺癌中的研究现状[J].内科(日本),2010,(03):316-318.doi:10.3969/j.issn.1673-7768.2010.03.044.Tiseo M,Ardizzoni A,Cafferata MA. 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