抑肽酶对体外循环中TNF-α与A-aDO2及出血的影响

　　作者：蒋成榜,程德志,姜晓芬,何志锋,张翔　　作者单位：温州医学院附属第一医院 心胸外科，浙江 温州

　　【摘要】目的：探讨抑肽酶对体外循环(cardiopulmonary bypass，CPB)下冠状动脉旁路移植术(coronaryartery bypass，CABG)患者肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)与肺泡动脉氧分压差(A-aDO2)以及术后出血的影响。方法：总结40例CPB下行CABG手术患者，20例体外循环期间使用抑肽酶，另外20例体外循环期间未使用抑肽酶，分别检测计算麻醉诱导诱导前、CPB后转机后2 h、24 h TNF-α与A-aDO2，统计患者术后引流量。结果：术后出血量为(417±179)mL和(843±228) mL，但差异无显著性(P >0.05)。两组CPB开始后2 h和24 h TNF-α均有明显升高，非抑肽酶使用组较使用组高，差异有显著性(P <0.05)。两组CPB开始后2 h和24 h A-aDO2均有明显升高，差异无显著性(P >0.05)。结论：停止使用抑肽酶后，伴随CPB手术的TNF-α的释放会有所增加，但这种增加并不足以增加对器官功能的损害;停止应用抑肽酶不会引起CPB术后出血的显著增加。

　　【关键词】体外循环;冠状动脉旁路移植;抑肽酶;全身炎症反应综合征

　　体外循环(cardiopulmonary bypass，CPB)下心脏手术所致的全身炎症反应(systemicinflam-matory response syndrome，SIRS)是近年备受人们关注的问题。大量实验及临床研究表明，CPB所致的SIRS与细胞因子水平的变化及作用有着密切的联系[1]。丝氨酸蛋白酶类可调节体内各种反应，如激活凝血系统、溶血纤溶系统和炎症反应[2]。抑肽酶(aprotinin)是从牛肺或牛胰中提取的含有58个氨基酸的单链多肽，可抑制丝氨酸蛋白酶类，以前被广泛应用于CPB手术中的抗炎与止血，但由于其有严重的过敏反应及增加远期死亡率[3]，2007年12月开始，全球范围内禁止或限制销售和使用。本研究就冠状动脉粥样硬化性心脏病(CAD)患者抑肽酶禁止使用前后冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass，CABG)的临床生理指标进行研究，探讨抑肽酶对CPB中TNF-α与肺泡动脉血氧分压差(A-aDO2)及出血的影响。

　　1 资料和方法

　　1.1 一般资料

　　40例择期行CPB下CABG的CAD患者，所有患者术前无瓣膜返流、室间隔穿孔等情况，无合并恶性肿瘤及糖尿病病史，手术前无感染，未使用免疫调节剂。患者无合并其他术。手术操作、体外循环以及麻醉由同一组医师完成。20例为2007年1-11月期间手术，其中男16例，女4例，年龄48～81岁，体外循环期间使用抑肽酶;另外20例为2008年1-6月期间手术，其中男15例，女5例，年龄52～78岁，体外循环期间无抑肽酶应用。二组患者在年龄、性别、体重及搭桥根数方面差异无显著性，见表1。

　　1.2 麻醉和CPB方法

　　所有患者均予以全身静脉复合麻醉。抑肽酶组患者接受抑肽酶5×106IU，CPB前从中心静脉给予2×106 IU，CPB开始后从体外循环中一次性给予3×106 IU。停CPB后从中心静脉以鱼精蛋白(1～1.2):1中和肝素，回收所有机器余血给予回输。所有患者均使用德国Stockert III型体外循环机，主动脉阻断后即用冷血停搏液灌注直至诱导总量15～20 mL/kg，以后每隔20 min间断经主动脉根部灌注冷血停搏液10 mL/kg。

　　1.3 标本采集和指标测定

　　分别于麻醉诱导前、CPB后转机后2、24 h采取动脉血检测红细胞压积(HCT)，以酶联免疫吸附(ELISA)法测定TNF-α，试剂购自加拿大YES公司。血标本立即以3 000 r/min离心10 min，获取血浆后立即分装于-20 ℃冰箱中冷冻保存;于麻醉诱导前、CPB后2、24 h采取动脉血进行血气分析。按公式A-aDO2=(大气压-PH2O)×FiO2-PaCO2/R-PaO2计算A-aDO2，其中PH2O为蒸气压，为47 mmHg，R为呼吸商，设为0.8;术后引流量统计术后24 h内引流管内引流血液量。

　　1.4 统计学处理方法

　　组间比较采用t检验，不同时段比较采用单因素方差分析。

　　2 结果

　　两组患者均顺利度过围术期，无二次开胸止血，无严重并发症发生。抑肽酶使用组与非　　使用组的体外循环时间、主动脉阻断时间、术后出血量，差异均无显著性，具体见表1。两组CPB开始后2 h和24 h TNF-α均有明显升高，非抑肽酶使用组较使用组为高，差异具有显著性(P <0.05)，具体见表2。两组CPB开始后2 h和24 h A-aDO2均有明显升高，但两组间差异无显著性，具体见表3。

　　3 讨论

　　抑肽酶在心血管外科手术中已经应用多年，普遍认为其有止血及抗炎作用。但从2007底以来，由于其在近远期效果方面的负面作用[3]，在全球内被禁止使用或限制使用。CPB由于非生理转流，可导致多种细胞因子产生与释放，促进炎症反应的进程，引起器官功能的损害，严重者导致CPB术后多种并发症的发生。在诸多促炎症细胞因子中，TNF-α是炎症反应过程中释放最早、最重要的内源性炎症递质之一，促进IL-1、IL-6、IL-8、IL-10及TNF受体等释放的作用，有学者将其描述为全身炎症反应中的“扳机”[4]。而体液中众多的细胞因子网络间的相互作用，可能是脏器受损的重要因素。本研究结果表明，在抑肽酶组TNF-α血浆浓度于CPB后2 h及24 h较对照组有明显降低(P <0.05);而二组间CPB时间、主动脉阻断时间差异均无显著性。由此可见，抑肽酶对于抑制炎性反应，具有一定作用。A-aDO2系指肺泡气和动脉血之间氧分压的差值。它是判断肺的氧弥散能力的一个重要指标，由于A-aDO2所反映的肺氧交换效率的损害常较其他常见的任何单一参数为早，所以它是早期反映肺换气功能不全的敏感指标之一，而肺脏是炎性反应最易累及的器官。本研究显示，体外循环对肺脏的影响是显而易见的，体外循环后A-aDO2大幅上升。不使用抑肽酶，A-aDO2虽然较使用组有轻度增高，但差异无显著性。结合对于TNF-α的研究，我们可以认为，不使用抑肽酶虽然可以增加CPB手术的炎症因子的释放，但这些炎症因子的释放在可接受的范围，并没有明显增加器官功能的损害。

　　抑肽酶停止使用后，我们感觉术后引流量有所增多。本研究发现，两组术后引流量分别　　为(417±179)mL和(843±228)mL，差异并没有显著性，可能与样本例数过少有关。我们的体会是一开始，术后引流量有所增多，但无二次开胸止血，没有增加二次开胸止血的几率，经过一段时间的适应，3个月后引流量逐步恢复到接近使用抑肽酶的水平。我们认为，术后引流量的多少归根结底是一个外科问题，只要严密止血，在一般的CPB心血管外科手术中，术后引流是可以接受的，但在一些大血管手术，使用抑肽酶可能会更安全一些，据文献报道能够显著减少血小板的应用[5]。

　　【参考文献】

　　[1] De Vroege R, Te Meerman F, Eijsman L, et al. Induction anddetection of disturbed homeostasis in cardiopulmonary bypass[J]. Perfusion,2004,19(5):267-276.

　　[2] Engles L. Review and application of serine protease inhibi-tion in coronary artery bypass graft surgery[J]. Am J HealthSyst Pharm,2005,62(18 Suppl 4):S9-14.

　　[3] Mangano DT, Tudor IC, Dietzel C, et al. The risk associatedwith aprotinin in cardiac surgery[J].N Engl J Med, 2006,354(4):353-365.

　　[4] 赵举. 心脏直视手术后的全身炎症反应综合征与机体免疫应答[J].中国体外循环杂志,2009,7(1):62-64.

　　[5] Sedrakyan A,Wu A,Sedrakyan G, et al. Aprotinin use in tho-racic aortic surgery:safety and outcomes[J].J ThoracCardiovasc Surg,2006,132(4):909-917.