区域亚高温热疗联合胸腔灌注顺铂治疗恶性胸腔积液

　　作者：叶波,徐旭东　　作者单位：浙江省中西医结合医院胸外科 杭州 310003

　　【摘要】目的观察区域亚高温热疗联合胸腔灌注顺铂治疗恶性胸腔积液的疗效及对患者生存质量的影响。方法：108例恶性胸腔积液患者随机分为热化疗组(56例)和对照组(52例)，两组均先用中心静脉导管胸腔闭式引流，尽量引流尽胸水。热化疗组予以胸腔区域亚高温热疗，1周2次，热疗温度保持在40～42℃，1次90min，每周第1次热疗同时结合胸腔内灌注顺铂40～60mg，第2次热疗为单纯热疗;对照组进行胸腔闭式引流后局部灌注顺铂1次40～60mg，1周1次。两组均治疗4周后评估疗效。 结果：近期疗效：热化疗组有效率71.4%，对照组有效率为51.9%，两组差异有显著性意义(P<0.05)。热化疗组中位生存期(MST)8.9个月，对照组为6.2个月;热化疗组一年生存率39.3%，对照组为34.6%，两组差异无显著性意义(P>0.05)。生存质量评分：热化疗组治疗后比治疗前明显提高(48.08±7.32分vs 43.76±8.32分，P<0.05)，对照组治疗后比治疗前降低(39.02±7.63分vs 43.98±8.18分，P<0.05)。结论：区域亚高温热疗联合胸腔灌注顺铂，有助于控制恶性胸水，提高患者生存质量。

　　【关键词】 恶性胸腔积液 亚高温热疗 顺铂 生存质量

　　恶性胸腔积液是晚期恶性肿瘤发生胸膜转移或胸膜原发肿瘤所致的常见并发症，其特点以胸闷、胸痛、呼吸困难为主，胸水增长迅速，常规化疗效果不佳，生存质量差，中位生存期4个月[1]。如何控制癌性胸水的生长，提高患者的生存质量是癌性胸水治疗的重点。笔者于2005年3月～2007年3月在解放军第117医院肿瘤科采用NRL001型内生场深部肿瘤热疗系统联合胸腔灌注顺铂治疗恶性胸腔积液，并与传统胸腔闭式引流后局部灌注顺铂的方法进行随机对照研究，现报道如下。

　　1 临床资料

　　本组108例，男71例，女37例，年龄23～76岁，平均56岁。108例均经病理组织学或/和细胞学确诊为恶性胸腔积液，并经B超检查证实有中到大量胸腔积液。按原发肿瘤分类：非小细胞肺癌61例，包括腺癌33例和鳞癌28例;小细胞肺癌20例,乳腺癌10例，淋巴瘤4例，卵巢癌4例,鼻咽癌2例，食道癌3例，胸膜间皮瘤4例。使用随机数字表简单随机将患者分组为热化疗组56例和对照组52例，两组患者Karnofsky评分≥60分，预计生存期>2个月。治疗前肝、肾功能检查与心电图结果均正常。两组资料经统计学处理，差异无显著性意义(P>0.05)，具有可比性。

　　2 治疗方法

　　两组均根据胸部X线片和B超检查，了解胸水量并进行定位，采用中心静脉导管胸腔闭式引流，尽量引流尽胸水。热化疗组：热疗使用NRL001型内生场热疗机进行加热。患者送入治疗仓后，即将顺铂(DDP)40～60mg溶解于生理盐水100ml中注入胸腔，注药后嘱患者变动体位，以利于药物与胸膜接触。随即选择相应面积的治疗电极，将电极板置于患者胸背部及两侧，调整电极与人体之间距离，确定输出功率，采用先高后低的加热方法，5～10min使胸腔内温度上升达到有效治疗温度(40℃)，并由温度控制主机的功率输出，使胸腔内治疗温度保持在40～42℃，1次90min，1周2次。每周第1次治疗在热疗同时结合胸腔内化疗，第2次治疗仅单纯热疗。每例患者热疗6～8次。对照组：闭式引流尽胸水后，将顺铂(DDP)40～60mg溶解于生理盐水100ml中注入胸腔，注药后嘱患者变动体位，以利于药物与胸膜接触，每周注药1次，每次注药前尽量引流尽胸水，连续4次。两组所有病例治疗期间每周复查胸腔B型超声或X线片以对照，4周后评估疗效。

　　统计学方法:计量资料以(±s)表示，采用t检验，计数资料采用秩和检验。

　　3 治疗结果

　　3.1 疗效标准 参照WHO规定的标准[1]拟定。完全缓解(CR)：胸水消失，症状缓解并持续1个月以上;部分缓解(PR)：胸水减少>50%，症状缓解并持续1个月以上;稳定(SD)：胸水减少<50%，无增加趋势，症状部分缓解;无效(PD)：胸水无减少，或有增加，症状加重。CR+PR为总有效率(RR)。

　　3.2 生存质量评分标准 采用生存质量调查表[3]进行生存质量状况计分，包括食欲、精神、睡眠、疲乏、疼痛、家庭理解与配合、同事的理解与配合、自身对癌症的认识、对治疗的态度、日常生活、治疗的副作用、面部表情等12项内容，由患者分别于开始治疗前和疗程结束后填写。表中每一个问题的评分采用5类判定评分法：正常或非常好计5分;比较好计4分;中等或一般计3分;较差计2分;很差计1分。各个问题计分的和即为其生存质量状况的计分值。

　　3.3 近期疗效 热化疗组56例中，CR 17例，PR 23例，SD 10例，PD 6例，总有效率71.4%;对照组52例中，CR 8例，PR 19例，SD 17例，PD 8例，总有效率51.9%，两组差异有显著性意义(P<0.05)。

　　3.4 生存情况 治疗结束后随访3～24个月，热化疗组失访3例，中位生存期(MST)为8.9个月， 1年生存率(1YSR) 39.3%(22/56);对照组失访2例，MST为6.2个月，1YSR 为34.6%(18/52)。两组死亡病例首位原因是原发肿瘤转移,其次为感染，未出现与治疗相关的死亡病例。 两组MST、1YSR无明显差异(P>0.05)。

　　3.5 两组生存质量评分 热化疗组治疗后生存质量评分较治疗前明显提高(P<0.05);对照组治疗后生存质量评分较治疗前下降(P<0.05)，两组治疗后生存质量评分比较，差异有显著性意义(P<0.05)，见表1，2。表1 两组治疗前后生存质量比较表2 两组治疗前后生存质量评分比较与治疗前比较,*P<0.05 ;与对照组比较，△P<0.05

　　4 讨 论

　　20世纪90年代对亚高温(Mild Hyperthermia ，39～42℃)生物学的研究使亚高温热疗有了理论基础，对临床热疗产生很大影响。亚高温热疗机制有：①诱导肿瘤细胞凋亡，亚高温热诱导凋亡通过线粒体或(和)死亡受体途径实现 [4];②亚高温与化疗有协同作用。Urano M[5]体外药敏热化疗提示，许多化疗药物(如卡氮芥、顺铂、博莱霉素、异环磷酞胺等)对肿瘤细胞的作用在亚高温(41.5℃)比在常温、高热(> 43℃)时作用更强;Mohamed F等[6]人证实，41.8℃/l小时的亚高温热疗能提高肿瘤组织内部化疗药物(异环磷酰胺和顺铂)浓度3倍以上;③亚高温对机体的免疫功能有重要的调节作用，能明显提高恶性肿瘤患者的细胞免疫功能[7];④亚高温热疗可减轻化疗药物对骨髓的抑制。Atanackovic[8]等研究证实，41.8℃的热疗作用下，外周血单核细胞会分泌粒细胞集落刺激因子(GCSF)和IL1β、IL6、IL8、IL10、TNFα。 GCSF、ILlβ和IL6可以直接刺激骨髓造血细胞的分化成熟;而IL1β、IL6和TNFα能刺激骨髓基质细胞和调节性T淋巴细胞分泌粒细胞单核细胞集落刺激因子(GMCSF)的调节作用，对化疗引起的骨髓抑制具有保护作用。

　　本研究结果显示，热化疗组有效率为71.4 %，对照组有效率为51.9%，说明区域亚高温热疗联合化疗可提高恶性胸腔积液的近期疗效。生存质量影响方面，热化疗组治疗后生存质量评分值较治疗前升高(P<0.05)。而对照组治疗后与治疗前比较，生存质量评分值明显降低(P<0.05)，其原因可能与顺铂致胸膜化学性胸膜炎加重胸痛和呼吸困难、化疗导致骨髓抑制及免疫功能低下等有关。

　　恶性胸腔积液患者常有不同程度的胸痛，笔者观察到区域亚高温热化疗有明显缓解疼痛作用。其止痛的可能机制有：①热疗可提高人体的痛阈，通过热疗的温热效应，可提高局部组织的温度，随着局部温度的增高，痛觉神经的敏感性下降，痛阈升高，人体对疼痛的耐受力也得到提高;②热疗可以扩张血管,加速血流，稀释病变局部蓄积的致痛物质,达到快速止痛的作用;③热疗缓解疼痛也可能与热疗和化疗协同作用，癌肿缩小减轻了对组织、神经的浸润和压迫有关。

　　本组结果显示，区域亚高温热疗联合胸腔灌注顺铂，有助于控制恶性胸水，提高患者生存质量。

　　【参考文献】

　　1 Heffner JE,Klein JS.Recent advances in the diagnosis and management of malignant pleural effusions.Mayo Clin Proc,2008,83(2):235250

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　　3 陈正东，孙 燕，王肇为.实用肿瘤并发症诊断治疗.合肥：安徽科学技术出版社，1997.146

　　4 Hildebrandt B，Wust P，Ahlers O，et al.The cellular and moleculra basis of hyperthermia.Crit Rev 0ncol Hematol,2002,43(1)：3356

　　5 Urano M.For the clinical application of thermotherapy given at mild temperature.Int J Hyperthermia，1999，15(2):79107

　　6 Mohamed F，Marchettini P，Stuart OA,et al.Thermal enhancement of new chemotherapeutic agents at moderate hyperthermia.Ann Surg Oncol，2003，10(4): 463468

　　7 曹培国，阳月新，姚志平,等.亚高温局部热疗对恶性肿瘤患者免疫功能的影响.肿瘤防治杂志，2005，12(6)：451453

　　8 Atanackovic D,Nierhaus A,Neumeier M,et al.41.8 degrees C whole body hyperthermia as an adjunct to chemotherapy induces prolonged T cell activation in patients with various malignant diseases.Cancer Immunol Immunother,2002,51(1112)：603613