多西他赛与依托泊苷联合卡铂治疗老年非小细胞肺癌61例临床分析

　　作者：彭传亮 蔡传珠 赵小刚 董晓鹏 作者单位：山东大学第二医院胸外科，山东 济南 250033 兖州煤业股份有限公司兴隆庄煤矿医院内科

　　【关键词】 多西他赛;卡铂;非小细胞肺癌

　　目前，肺癌已经成为我国乃至全世界最常见的肿瘤之一，其中约85%为非小细胞肺癌，这些患者中约40%在诊断时已属晚期或有转移而失去手术时机，加之老年患者合并心肺功能疾病，不能耐受手术，化疗是主要治疗措施。目前针对老年肺癌病人的化疗方案和药物种类较多，文献报道不一，且由于大部分老年患者拒绝治疗或治疗不完全,目前尚缺乏成熟有效的治疗方案〔1〕 。效果良好和毒副反应小的药物是我们的首选，本研究旨在探讨选择适合老年患者的化疗方案。以铂类为基础的联合化疗对晚期非小细胞肺癌有益〔2～4〕，我们应用多西他赛(艾素，江苏恒瑞制药股份有限公司)和卡铂方案及依托泊苷和卡铂方案治疗老年晚期非小细胞肺癌，进行对比分析，现报道如下。

　　1 对象与方法

　　1.1 研究对象

　　我院自2002年4月～2006年4月经细胞学或病理学证实的初治ⅢB或Ⅵ期老年非小细胞肺癌61例。纳入标准：体力状况Karnofsky评分≥60，化疗前常规检查血常规、肝肾功能、心电图、全身骨扫描和颅脑CT，预计生存期大于3个月，有可测量的客观病灶指标。患者随机分为两组：多西他赛/卡铂组：28例(男22例，女6例)，年龄61～82(平均73)岁;病理类型：鳞癌9例，腺癌18例，未分型1例;TNM分期：ⅢB期18例，Ⅵ期10例。依托泊苷/卡铂组：33例(男26例，女7例)，年龄60～79(平均71)岁;病理类型：鳞癌10例，腺癌19例，腺鳞癌2例，未分型2例;TNM分期：ⅢB期21例，Ⅵ期12例。

　　1.2 治疗方法

　　多西他赛/卡铂组，多西他赛75 mg/m2,静脉滴注1 h，卡铂300 mg/m2，静脉滴注，均第1天给药，21 d为1周期;依托泊苷/卡铂组33例，依托泊苷0.1 g连续静点5 d，卡铂300 mg/m2，静脉滴注，第1天给药，30 d为1个周期。预防性用药：使用多西他赛前均口服糖皮质激素类药物，每天16 mg，持续3 d。化疗期间常规应用5-羟色胺受体抑制剂格拉司琼或昂丹司琼止吐治疗。化疗后若白细胞<2.0×109L-1则应用粒细胞刺激因子或粒-巨噬细胞集落刺激因子治疗。每例患者至少化疗2个周期。

　　1.3 评价标准

　　评价疗效按WHO标准，即肿瘤完全消失超过1个月为完全缓解(CR)、肿瘤体积缩小部分大于50%维持1个月以上为部分缓解(PR)、肿瘤缩小部分不足50%为无变化(NC)和肿瘤增大25%为进展(PD)。毒副反应按1979年WHO抗癌药物毒性标准分0～Ⅳ度。生存期：从开始化疗至死亡或末次随诊时间。化疗临床有效包括CR和PR两部分，临床获益包括CR、PR和SD(治疗开始到疾病进展之间的稳定期)三部分。用药不足2周期不作疗效评价，但统计不良反应。

　　1.4 统计学方法

　　计数资料采用χ2检验，等级资料采用秩和检验，生存分析采用时序检验。采用SPSS 11.0统计软件包。

　　2 结 果

　　2.1 疗效

　　可评价疗效55例，周期数2～4周期，多西他赛/卡铂组25例(1例1周期后因毒副反应拒绝继续治疗，2例因经济原因退出)，依托泊苷/卡铂组30例(2例1周期后因毒副反应拒绝继续治疗，1例1周期后失访);共完成209个化疗周期(多西他赛/卡铂组95个周期，平均3.49个周期;依托泊苷/卡铂组114个周期，平均3.45个周期)。多西他赛/卡铂组中位生存期10.7个月，1年生存率36%;依托泊苷/卡铂组中位生存期7.8个月，1年生存率23.3%。两组相比，有效率(P=0.043 4)、临床获益率(P=0.003 0)差异有显著性，生存率(χ2=3.883 5，P=0.048 8)也有统计学意义(见表1)。表1 两组疗效比较及实际“死亡”数与理论“死亡”数(略)

　　2.2 毒副反应

　　可评价毒性反应为61例(见表2)。主要毒副反应为较严重的骨髓抑制(如白细胞减少Ⅲ～Ⅳ为17.9%)，消化道反应(如恶心、呕吐和食欲下降)，脱发等。其中白细胞减少(P=0.042)和消化道反应(P=0.001)有统计学差别，多西他赛/卡铂组相对轻，而过敏反应在应用多西他赛过程中明显(P=0.026)。表2 两组毒副反应比较(略)

　　3 讨 论

　　大约70%～80%以上的非小细胞肺癌病例确诊不能手术治疗，需采用化疗等措施控制病情，改善症状，延长寿命，提高生存质量。对于晚期非小细胞肺癌的化疗，目前临床上使用较多的是以铂类为主的化疗方案。其中卡铂作为第二代铂类抗癌制剂，化学稳定性较好，溶解度高，可与多种抗癌药物联合应用，且无交叉耐药性。多西他赛为紫杉醇类抗肿瘤药，作用机制是通过干扰细胞有丝分裂和分裂期间细胞功能所必需的微管网络而起抗肿瘤作用。由于其独特的作用机制和对耐药细胞也有效，因此是近年来抗肿瘤药物中受到广泛重视的一类。目前，卡铂联合多西他赛治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究已日益增多，多西他赛单药一线治疗非小细胞肺癌有效率为20%～38%，联合卡铂化疗有效率在20%～54%之间〔5〕。

　　本研究病人有效率、临床获益率、中位生存期、1年生存率与国内外文献报道大致相符〔6〕。应用多西他赛毒副反应相对低，其中在白细胞减少和消化道反应中与应用依托泊苷相比有显著差异，副反应相对较小。中性粒细胞减少是化疗过程中常见的副反应，因此治疗期间应经常对白细胞数目进行监测，当病人中性粒细胞数目大于1 500个/mm3以上时才能继续应用多西他赛治疗，本研究中Ⅲ～Ⅳ白细胞减少，与孙燕等〔7〕报道的58%要明显减少，这可能与用药剂量差别有关。多西他赛/卡铂组在消化道反应明显降低，这与我们应用了卡铂而非顺铂有关，卡铂毒副反应低于顺铂，顺铂可导致严重的胃肠道反应，近几年来各国对卡铂的临床研究日益增多，许多含卡铂的化疗方案正在出现，在卵巢癌中顺铂已被卡铂所取代〔8〕。过敏反应在应用多西他赛时是值得注意的问题，这在依托泊苷/卡铂组未曾发现，因此病人在接受多西他赛治疗前均必须口服糖皮质激素类药物，本研究中发生过敏反应为14.3%，主要表现为面色潮红、心慌胸闷等，停止滴注时症状逐渐消失。我们认为轻度过敏反应一般与激素化程度不足有关，在追加激素用量后继续滴注多西他赛，则不会再出现过敏症状。

　　老年晚期非小细胞肺癌患者身体一般情况相对较差，因此在选择化疗方案时应选择疗效好、毒副反应低的药物。我们的研究表明，多西他赛联合卡铂治疗老年晚期非小细胞肺癌效果好，临床毒副反应相对低，1年生存率满意，可以作为化疗的首选方案。

　　【参考文献】

　　1 徐有祖，徐丽伟.70岁以上非小细胞肺癌患者化疗探索〔J〕.浙江临床医学，2007;9(9)：1226-7.

　　2 Rosll R,Gatzemeier U,Betticher DC,et al.Phase Ⅲ randomized trial comparing paclitaxel/carboplatin/cisplatin in patients with advanced non-small-cell lung cancer:a cooperative multinational trial〔J〕.Ann Oncol,2002;13(10):1539-49.

　　3 Fossella F,Pereira JR,Von Pawel J,et al.Randomized,multinational,phase Ⅲ study of docetaxel plus platinum combination vs vinorelbine plus cisplatin for advanced non-small-cell lung cancer:The TAX326 Study Group〔J〕.J Clin Oncol,2003;21(16):3016-24.

　　4 Mazzanti P,Massacesi C,Rocchi MB,et al.Randomized,multicenter,phase Ⅱ study of gemcitabine plus cisplatin versus gemcitabine plus carboplatin in patients with advanced non-small-cell lung cancer〔J〕.Lung cancer,2003;41(1):81-9.

　　5 Comer AL,Coa KL.Docetaxel：a review of its use in non-small cell lung cancer〔J〕.Drugs Aging，2000;17(1)：53-80.

　　6 罗俊明，丁剑午，刘安文，等.多西他赛每周给药联合卡铂治疗晚期非小细胞肺癌〔J〕.实用临床医学，2005;6(9)：35-7.

　　7 孙 燕，李维廉，管忠震，等.泰素帝治疗晚期乳腺癌和肺癌〔J〕.中国新药杂志，1998;7(2)：165-7.

　　8 Bunn PA Jr. Chemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer:who,what,when,why〔J〕.J Clin Oncol,2002;20(18 Suppl):20-33.