非酮症非糖尿病高渗性高血糖患者癫痫发作1例临床分析

　　作者：刁丽梅 黄立武 黄选华 作者单位：(广西中医学院第一附属医院神经内科，广西 南宁 530023)

　　【关键词】 非酮症糖尿病;高渗性高血糖;癫痫;诊断;治疗

　　非酮症非糖尿病高渗性高血糖(nonketotic and nondiabetic hyperosmolar hyperglycemia，NKNDHH)是以高血糖、血浆渗透压正常或轻度增高或血浆渗透压升高，但未达到糖尿病高渗性昏迷诊断标准(血浆渗透压>350 mOsm/L)、高度脱水、无或伴轻度酮症为主要特征的综合征，如果同时尿糖强阳性，而尿酮阴性，则2型糖尿病、NKNDHH可以确诊。该类患者多见于糖尿病病人血糖控制不佳、脑血管意外以及长期应用糖皮质激素、脱水剂(甘露醇、呋塞米、甘油果糖)、苯妥英钠者。其首发症状多为癫痫发作，尤以癫痫持续状态多见，故而多就诊于神经内科，而神经内科在临床上处理癫痫持续状态首选地西泮类药物，如此处理往往加重病情的恶化。

　　1 资料与方法

　　1.1 临床资料 我院2004～2008年收治在神经内科的11例NKNDHH导致癫痫发作的患者，均符合WHO关于NKNDHH诊断，并可除外糖尿病酮症酸中毒及糖尿病高渗。其中，男5例，女6例，年龄54～84〔平均(71.9±16.8)〕岁;糖尿病病程0～10(平均5.4)年。11例中糖尿病肾病者7例，糖尿病周围神经病变者5例。癫痫发作时抽搐部位：全身抽搐者6例，双上肢及面部抽搐3例，双下肢抽搐1例，半身抽动者1例。癫痫发作时意识不清者6例，发作间隔从10 min～2 h不等，可持续4～20 min，有4例呈持续状态，所有病例脑影像检查未见能导致癫痫发作的责任病灶。入院时实验室检查：入院后数次静脉血糖和末梢血糖检测值均远远超过糖尿病诊断标准，甚至超过33.3 mmol/L，血糖26.2～35.4(平均30.6) mmol/L;血浆渗透压298～326(平均312) mOsm/L，未达到糖尿病高渗(>350 mOsm/L)的诊断标准。尿糖阳性，但尿酮体阴性;发作控制时，血糖平均值为14.3 mmol/L。血钾、钙、磷均大致在正常范围，4例尿素氮、血肌酐在正常范围，7例尿素氮7.9～18(平均12.8) mg/dl，血肌酐174～345(平均247.8) mg/dl,3例人院前给予卡马西平0.1 g,每日2次口服治疗无效。

　　1.2 治疗方法 所有病例均采用小剂量胰岛素(6 U)连续静脉点滴或小剂量胰岛素(6 U/h)微量泵入方法控制血糖，密切监测血糖，积极的生理盐水补液及同时纠正酸碱平衡及水、电解质的紊乱。频繁发作的病例用卡马西平(0.1，口服，每日3次)控制癫痫发作。

　　2 结 果

　　所选11例患者全部治愈，从治疗开始到癫痫发作停止历时6～48(平均17) h，所有病人经7～30 d临床观察癫痫未再发作，癫痫停止发作的平均血糖为14.3 mmol/L。经过积极的胰岛素降血糖、补液和控制癫痫治疗，患者入院后癫痫发作次数逐渐减少至停止，意识障碍逐渐改善，最终恢复清醒，未遗留神经系统功能障碍。患者血糖逐渐下降，癫痫发作次数逐渐减少，意识及其他言语肢体功能也逐渐好转，见表1、图1。表1 平均血糖变化与临床症状变化趋势关系　图1 患者平均血糖变化与平均癫痫发作次数的关系曲线

　　3 讨 论

　　对于主要表现为癫痫发作的NKNDHH的老年患者，特别是无糖尿病史者，往往首诊于神经内科，若按常规抗癫痫处理，结果弊大于利，甚至增加危重程度和死亡率。分析原因，①该类患者多同时伴有意识障碍，而癫痫发作时常常首选地西泮、苯巴比妥等止痫药物，加重了患者的意识障碍，同时抑制呼吸，使病情复杂化，影响进一步诊断与治疗;②治疗顽固性癫痫发作，止痫同时多合并使用甘露醇、糖皮质激素等药物以减轻脑水肿，但该病的危险性主要在于高糖、高渗和细胞内脱水，上述药物不可避免地会加重患者病情;③抢救时葡萄糖注射液和葡萄糖盐水是常用的静脉用药，如不加用胰岛素，无疑从病因上造成病情恶化。该病易致癫痫发作，部分患者在发病时未发现有糖尿病，多不易引起注意，更易导致误诊。

　　糖尿病患者引起癫痫发作最常见于低血糖，意识障碍常见于酮症性酸中毒和非酮症高渗性昏迷，这些情况在临床均较为多见，但对高血糖亦可导致癫痫，甚至癫痫持续状态却认识不够。仔细分析本组病例患者，癫痫，有的伴有意识障碍起病，首次血生化检测血糖值均显著增高，应予以重视，排除了低血糖的可能后，首要排除糖尿病并发酮症性酸中毒或非酮症高渗性昏迷的可能;根据尿常规尿酮体阴性，可初步排除酮症性酸中毒的可能;根据血生化中血糖、血钠、血钾和血尿素氮含量推算出的血浆渗透压值仅轻度增高，并未超过350 mOsm/L，非酮症糖尿病高渗性昏迷也排除，此时则需考虑NKNDHH的可能。该病致癫痫发作的发病机制目前仍存在争议，有人认为发病机制主要是胰岛素部分缺乏时，体内胰岛素水平足以抑制游离脂肪酸代谢和酮症酸中毒的发生，但不足以将葡萄糖输送至细胞内〔1〕;高血糖至尿糖水平增高，引起渗透性利尿效应，导致隐袭性、进展性的脱水作用，加重本病的发生。还有人认为可能机制包括高血糖、高血浆渗透压、γ氨基丁酸(GABA)水平下降和局灶性脑缺血〔2〕。具体机制分析如下：①快速发生的高血糖引起细胞内外渗透压梯度显著增大，导致神经细胞脱水，酶活性改变，脑细胞能量代谢障碍，膜的离子泵功能受损，细胞内钾丢失，钠蓄积，破坏了膜电位的稳定性，使细胞发生去极化，从而引起癫痫发作〔3〕。②该病患者体内三羧酸循环受到抑制，GABA代谢升高，从而增加了大脑能量消耗，降低了癫痫阈〔4〕。与其相反，临床发现癫痫发作很少发生于酮症酸中毒的患者，这是因为酮症患者细胞内酸中毒，增加谷氨酸与色氨酸脱羧酶的活性，导致脑内抑制性神经递质GABA含量增加，GABA与突触敏感性的快速变化有关，它作用于神经元的结合位点，增加氯离子的通透性，使细胞膜电位处于稳定静息电位水平，因而减弱了突触对兴奋性输入的反应，防止了癫痫发生。这也从另一侧面证明了GABA含量降低在NKNDHH患者发生癫痫发作的作用机制。③糖尿病高血糖时血浆纤维蛋白原显著增高，血液处于高凝状态，红细胞和血小板容易聚集，血液黏度增加，血流减慢;同时加重糖尿病患者原已固有的微循环障碍和小动脉透明变性，微血管内皮细胞功能失调，脑血流自动调节受损，局部脑区血流下降，引起缺血缺氧性损害，导致皮质细胞的功能变化，成为“癫痫细胞”，此种细胞对代谢紊乱敏感，是癫痫发作的电生理基础，特别在高糖情况下容易诱发癫痫发作。1965年Maccario等首次报告了非酮症高血糖(NKH)并发部分性癫痫发作，它包括高血糖、无酮症、意识清醒和部分性癫痫发作4个特点。Tiamkao等〔2〕回顾分析了21例NKH合并部分性癫痫发作的患者资料，发现发作时血糖平均值为32.61(16.11～61.33) mmol/L，平均血浆渗透压为302(288～323) mOsm/L，发作控制时，血糖平均值为11.3(4.11～21.67) mmol/L。

　　本文总结NKNDHH诱发癫痫发作的诊断要点如下：①多见于老年人。②既往有或无糖尿病史及癫痫病史。③癫痫发作时，多伴有血糖的快速升高。血浆渗透压可以正常或轻度升高，但未达到糖尿病高渗的诊断标准。④尿酮体阴性。⑤癫痫发作时，单独用抗癫痫药物无显效，应用胰岛素纠正高血糖及代谢紊乱后，癫痫发作终止。⑥头颅CT、MRI等影像学检查无确切的致癫灶发现。⑦如果血糖控制良好，癫痫不再发作。从临床治疗效果分析，NKNDHH并发癫痫属状态关联性癫痫，首要的治疗措施是早期、积极、合理的补液与胰岛素降血糖治疗，同时密切监测血糖情况，上述治疗也是该类患者抢救治疗成败的关键。抗癫痫药物应首选卡马西平、氯硝地西泮等不影响血糖的抗癫痫药物，且抗癫痫药不需长期服用，当血糖控制良好，又无癫痫发作时可停用观察。苯妥英钠可抑制胰岛素的释放和诱发胰岛素抵抗，因此可能加重癫痫发作。地西泮增加GABA介导的氯离子通道开放频率，苯巴比妥可延长GABA介导的氯离子通道开始时间，由于NKNDHH病人脑内GABA含量减少，使安定和苯巴比妥的抗癫痫作用下降。故而此类癫痫患者常规抗癫痫药物治疗常无显效。

　　【参考文献】

　　1 Lavin PJ.Hyperglycemic hemianopia：a reversible complication of nonketotic hyperglycemia〔J〕.Neurology，2005; 65(4)：6169.

　　2 Tiamkao S，Pratipanawatr T，Tiamkao S,et al.Seizures in nonketotic hyperglycaemia〔J〕.Seizure，2003;12(6)：40910.

　　3 解学李.癫痫病学〔M〕.北京：人民卫生出版社， 1995：299.

　　4 Brick JF,Uatrecht JA,Ringel RA.Reflex epilepsy and nonketotic hyperglycemia in the elderly： a specific neuroendocrine syndrome〔J〕. Neurology,1989;39(3)：3949.