冠状动脉介入治疗对冠心病患者肌钙蛋白I及血管性血友病因子的影响

作者：吴蔚,徐海峰,邵冰,苗志林作者单位：沈阳医学院沈洲医院，沈阳 110002

    【摘要】  目的 研究冠状动脉支架植入术对冠心病患者血中心肌肌钙蛋白I（cTnI）及血管性血友病因子（vWF）水平的影响。方法 选择冠状动脉支架植入术患者110例为试验组；20例冠状动脉造影结果阳性，但未能进行介入治疗的患者作为对照组。术前和术后24 h检测cTnI和vWF。结果 试验组术前和术后的cTnI值分别为（0.04±0.03）μg/L和（0.10±0.04）μg/L，两者比较差异有统计学意义（P<0.05），而对照组术前和术后的cTnI值比较差异无统计学意义（P>0.05）。试验组术前和术后的vWF水平分别为（123.75±32.77）%和（175.35±36.90）%，两者比较差异有统计学意义（P<0.05）。对照组vWF水平手术前后比较，差异无统计学意义（P>0.05）。而术后vWF水平及cTnI值试验组高于对照组，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。试验组术后cTnI与vWF呈线性相关（r=0.80，P<0.05）。结论 冠状动脉支架植入术后血cTnI和vWF值升高，提示有心肌的微小损伤及血管内皮损伤的存在。

【关键词】  冠状动脉支架植入术； 心肌肌钙蛋白I； 血管性血友病因子

　　The effect of coronary artery stenting on blood levels of cardiac Troponin I and von Willebrand factor

　　WU Wei, XU Haifeng, SHAO Bing, MIAO Zhilin.

　　Department of Cardiology, Shenzhou Hospital Affiliated to Shenyang Medical College, Shenyang 110002， China 　　Abstract: Objective  To examine the effect of coronary artery stenting on blood levels of Troponin I (TnI) and von Willebrand Factor (vWF).  Methods  One hundred and ten patients received stent implantation and 20 patients (control group) only received coronary angiography were included. cTnI and vWF levels were detected before and 24 hours after procedure in each patients.  Results  In stent group, cTnI and vWF levels after procedure were significantly higher than those before procedure ［(0.10±0.04) ng/ml vs. (0.04±0.03) ng/ml, P<0.05; (175.35±36.90) % vs. (123.75±32.77) %, P<0.05］, while in control group, cTnI and vWF levels before and after procedure were not significantly different (P>0.05). cTnI and vWF levels after procedure between stent group and control group were significantly different (P<0.05). cTnI level and vWF level after procedure were linearly related (r=0.79,P<0.05).  Conclusions  That cTnI and vWF levels are elevated after stenting indicates the presence of minor myocardial and endothelial injury.

　　Key words: Coronary artery stenting;   Troponin I;   Von Willebrand Factor

　　经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention, PCI)技术是近年来新兴起并发展迅速的一门非常有价值的治疗技术，但国内外有研究指出与冠脉支架植入术相关的心肌损伤的发生率可达20%～40%［1,2］。心肌肌钙蛋白I(cardiac troponins I, cTnI)对于心肌的微小损伤具有高度的敏感性和特异性，是临床评价心肌损伤的生化指标。血管性血友病因子（von Willebrand factor, vWF）是反映血管内皮损伤的一个重要指标。本研究通过动态观察冠状动脉支架植入术前、术后冠心病患者血中cTnI和vWF的变化，旨在探讨冠状动脉支架植入术对cTnI和vWF水平的影响， cTnI与血管内皮损伤的关系，以及与心肌损伤有关的手术相关因素。

　1  对象和方法

　　1.1  研究对象

　　1.1.1  试验组  选择2005年6月至2007年6月在沈洲医院心血管内科接受冠状动脉支架植入术的冠心病患者110例作为试验组，男性70例，女性40例，平均年龄（65.1±3.0）岁。其中不稳定型心绞痛68例，稳定型心绞痛26例，心肌梗死16例（发病距入选3周以上）；心功能分级在NYHA分级Ⅱ级以下，经冠脉造影检查，至少有一支主要冠状动脉内径狭窄≥70%。排除标准：（1）慢性肝、肾、肺、脑、血液、免疫系统疾病以及慢性感染性疾病；（2）诱发血栓形成的其他疾病：慢性心房颤动、风湿性心瓣膜疾病、恶性肿瘤；（3）入院3周内患有心肌梗死的患者。

　　1.1.2  对照组  选择20例冠状动脉造影结果阳性，但由于种种原因未能进行进一步介入治疗的冠心病患者作为对照组，男性16例，女性4例，平均年龄（63.9±4.2）岁。心功能分级在Ⅱ级以下，其中不稳定型心绞痛11例，稳定型心绞痛6例，心肌梗死3例（距发病已3周以上）。

　　1.2  试验方法

　　1.2.1  观察指标及围手术期用药  详细询问病史，吸烟史、高血压、高血脂、糖尿病、冠心病家族史和体格检查，检测血脂、血糖，做12导联心电图。两组患者均口服阿托伐他汀20 mg（1次/d），并于术前3 d开始口服阿司匹林300 mg/d，氯吡格雷75 mg（1次/d）；术后给予低分子肝素钙7500 U（皮下注射2次/d，5～7 d），长期口服阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg（1次/d，9～12个月）。

　　1.2.2  血cTnI和vWF水平测定  于术前、术后24 h进行（1）cTnI测定：采集肘正中静脉血2 ml，室温下静置30 min，2000 r/min离心10 min，收集上清液，－20℃保存，用美国贝克曼公司的微粒子发光全自动生化仪做电化学荧光免疫试验来检测cTnI，试剂盒说明：cTnI正常值范围是0～0.1 μg/L，大于5倍正常值为急性心肌梗死诊断标准。0.1～0.5 μg/L提示心肌微损伤。（2）vWF测定：采集肘正中静脉血2 ml，以109 mmol/L的枸橼酸钠抗凝，静置30 min，3000 r/min 离心10 min，采集上清液，－20℃保存，按试剂盒说明严格操作。vWF正常值范围为70%～140%。

　　1.2.3  冠状动脉造影及冠状动脉内支架植入术  冠状动脉造影采用 Judkin’s 法，由同一位主要操作者完成PTCA及冠状动脉支架植入术。术中给予肝素5000～7000 U抗凝。冠状动脉造影至少有一支血管管径狭窄>70%,左主干狭窄>50%为阳性结果。所有患者介入术均成功，成功标准：术后病变管腔残余狭窄≤20%，TIMI血流达Ⅲ级。术中观察指标：球囊扩张时间、压力、扩张次数、植入支架数量、术中胸痛情况。

　　1.3  统计学处理    　　计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两样本均数非配对资料 t检验。计数资料采用χ2检验。两变量的相关性分析采用直线回归。所有数据均用SPSS11.0软件包进行统计学分析。P<0.05认为差异有统计学意义。

　　2  结果

　　2.1 两组患者一般资料    　　见表1。试验组与对照组患者一般资料比较差异无统计学意义（均P>0.05）。

　　2.2  cTnI及vWF水平比较     　　两组术前、术后cTnI值见表2。试验组中术前正常但术后升高者12例，术前、术后均升高者16例，术后升高者总计28例(25.45%)。4例术中胸痛及8例分支血管闭塞患者术后cTnI均高于正常值。对照组患者cTnI术前、术后均高于正常值者3例(15.00%)，其余患者cTnI均在正常范围内。试验组cTnI升高者不稳定型心绞痛患者多达21例（75.00%）。术后24 h血cTnI与vWF呈线性相关（r=0.80, P<0.01）。

　　表1  试验组与对照组一般情况比较（略）

　　表2  两组术前、术后血cTnI、vWF的变化（略）

　注：与术前比较，aP<0.05;与对照组比较，bP<0.05

　　表3  cTnI升高与冠状动脉支架植入术的可能影响因素分析（略）

　　注：与cTnI未升高组比较，aP<0.05

　　2.3  冠状动脉支架植入术结果     　　110例患者球囊扩张血管共169支，植入支架总数152枚。8例术后发生分支血管阻塞，4例术中出现明显胸痛症状，自行缓解。所有患者住院期间未发生急性心肌梗死。试验组术后根据cTnI值分为cTnI升高组和cTnI未升高组，并对术中因素进行比较，术中球囊扩张时间、压力、支架植入数量两组间有统计学差异（P<0.05）。见表3。

　　3  讨论    　　　　冠状动脉粥样硬化是一种多因素疾病，内皮损伤、斑块破裂以及随之发生的血小板活化、聚集、释放细胞因子、白细胞的黏附聚集可促进冠状动脉粥样硬化的发展。研究表明，在血管介入性治疗中，几乎所有的患者均有致血栓物质的释出，并可能形成微血管栓塞，可使心肌灌注发生障碍，在近期或远期预后方面具有重要意义［3］。       　　心肌肌钙蛋白是心肌细胞的一种结构蛋白，参与调节心肌细胞的舒缩功能，它包括cTnI和cTnT。约3%cTnI游离存在于胞浆中，其余在心肌细胞内以固定形式存在［4］。当心肌细胞膜损伤时，游离于胞浆内的cTnI快速释放入血循环。在心肌中cTnI的含量较CKMB高13～15倍，每单位体积心肌损害物在血中的绝对值增高更显著，且分子量小，在心肌发生损伤及微小坏死时，更容易从心肌细胞中释放，出现在血液循环中。cTnI在诊断心肌损伤方面，特别在微小心肌损害方面具有较高的敏感性和特异性［5］。对急性冠脉综合征患者，可用此指标进行危险程度分层，还可作为判断预后的独立预测因子,对指导不稳定型心绞痛患者是否接受抗凝治疗非常有价值［6］。因此，肌钙蛋白可作为是否发生远端栓塞导致心肌损伤的指标。本研究显示冠状动脉支架植入术后，cTnI值升高，证实了心脏介入术后对心肌微小损伤的存在。术中发现8例分支血管栓塞证实了心脏介入术后微血管栓塞的存在。    　　vWF主要由内皮细胞合成，在血栓形成中发挥重要作用，可促进血小板的黏附和聚集，是反映血管内皮损伤的一个敏感指标，对判断血栓形成的危险及病情轻重有重要参考价值。欧洲抗血栓合作行动结果显示，vWF是缺血性心脏病的独立危险因子，对急性冠脉综合征有重要预测意义。动物实验结果发现，PTCA术后数小时至140 h各个时段局部血管扩张后立即出现血小板聚集，血中vWF增高，有血栓形成。    　　其机制为：心血管介入术中血管内皮受损，内皮细胞功能失调，内皮细胞脱落、皮下组织暴露促进vWF的合成和分泌，释入血液中的vWF主要分布在血小板α颗粒，促进血小板活化，血小板活化时，GIb与Ⅸ因子结合形成血小板膜糖蛋白ⅠbⅨ复合物，该复合物是vWF的受体，它与血小板结合，促进血小板吸附在内皮，加速血小板黏附聚集，vWF还可介导血小板释放相关因子，干扰凝血纤溶过程，促进血凝。本研究发现冠状动脉介入术后vWF水平升高，这也证实了手术操作对血管内皮的损伤，而vWF与cTnI呈直线相关，也反映了术后心肌微血栓的形成与血管内皮损伤有关。    　　冠状动脉介入治疗技术是近年来应用较广泛的冠心病的治疗手段，但与手术相关的心肌微血栓发生以及心肌缺血再灌注损伤、急性冠状动脉闭塞及冠状动脉再狭窄，这些已经成为影响该技术近远期疗效的主要限制因子。有研究表明［7，8］，对一组行介入治疗的稳定型心绞痛和急性冠脉综合征患者的研究结果显示，冠状动脉支架植入术后即使是TIMI血流Ⅲ级，仍有相当一部分患者存在微血管灌注异常，冠状动脉储备不能恢复正常，心功能恢复不良，这些患者心肌酶检查发现cTnI升高，提示远端微血管栓塞、有微小梗死灶形成，并指出微血管栓塞直接影响患者的心功能恢复。本研究发现，冠状动脉支架植入术后cTnI升高，考虑与微血栓的形成有关。而cTnI升高与术中球囊扩张的时间、压力、支架的数量有关，而与扩张次数、手术的血管部位无关，扩张时间越长、压力越大越容易造成微血管的栓塞和心肌细胞微损伤。这可能与PTCA术中球囊扩张阻断血流、血管内膜机械撕裂造成血管内皮损伤，粥样斑块破裂导致脂质碎片、基质成分、炎症细胞脱落，血小板及白细胞的黏附、聚集引起局部微血管血栓形成有关。尤其是从粥样斑块处脱落的碎片、坏死的脂质是强烈的致栓性物质，可引起血小板的激活、聚集，启动一系列生化反应，损伤微血管功能。本研究发现术后cTnI升高与支架数量有关，可能是支架植入更易发生微小血栓和小冠状动脉分支阻塞，并且支架植入常需要高压扩张，这也可加重血管壁的损伤，同时，支架本身作为异物进入血管内可以诱发血小板聚集，促进微小血栓形成。

 　　　　介入治疗的目的不仅是开通上游血流，下游血流的通畅同样非常重要。所以，评价术后微血管功能状态，了解术后心肌微血栓的发生情况就非常有意义。而防治微血栓的形成是我们面临的问题，目前已有多种防治微血管栓塞发生的措施：如近年来设计的防止栓子脱落流向远端的回收装置；药物治疗在防治微血栓形成中也发挥重要作用。有研究表明［9］血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂不仅可增加冠状动脉开通率，还可增加微血管灌注；此外，PCI术中轻柔操作也可能改善手术疗效。

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　　［2］沈成兴，葛均波．冠状动脉微栓塞的临床意义［J］．中华心血管病杂志，2002，11：698701.

　　［3］袁义强，刘怀霖，马业新，等．急性介入治疗高危不稳定型心绞痛的临床研究［J］．中国全科医学，2005，8：415．

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　　［9］Uyarel H,Uzunlar B,Unal Dayi S,et al. Effect of Tirofiban Therapy on ST Segment Resolution and Clinical Outcomes in Patients with ST Segment Elevated Acute Myocardial Infarcti on Undergoing Primary Angioplasty ［J］.Cardiology,2006,105:168175.