体外循环对血清同型半胱氨酸水平影响的临床研究

作者:马晓辉,高长青,李伯君作者单位：中国人民解放军总医院心血管外科，北京 100853

   【摘要】  　　目的 探讨体外循环是否可引起冠脉搭桥术后血清同型半胱氨酸（Hcy）水平升高。 方法 测定40例患者（分体外循环和非体外循环组，各20例）术前第1天、术后第1天、3天、5天、7天血清Hcy、铜离子、铜兰蛋白的浓度，并记录相应时间点的肝功能、肾功能、血糖、血脂及肌酸激酶水平。结果 铜兰蛋白、铜离子和Hcy分别于术后约第3天、4天、6天明显升高，术后早期肝功能、肾功能、血糖及肌酸激酶水平显著升高，至术后第5天左右基本恢复到术前水平， 血脂水平手术、前后无明显改变。上述指标两组间比较均无显著差异。结论 体外循环会对肝功能造成可逆性损伤，但不是引起搭桥术后血清Hcy水平升高的原因。

【关键词】  同型半胱氨酸　体外循环　冠状动脉旁路移植术

　　Clinical Study about the Influences of Extracorporeal Circulation to

    the Plasma Homocysteine Levels

    MA Xiao-hui,GAO Chang-qing,LI Bo-jun,LIU Jing

    (  Department of Cardiovascular Surgery, General Hospital of PLA, Beijing 100853, China)

    Abstract: OBJECTIVE   To investigate whether extracorporeal circulation is the reason for the increases of plasma  homocysteine (Hcy) levels after surgery. METHODS  Blood samples were taken from 40 patients(20 patients with coronary artery bypass and others with off-pump coronary artery bypass ) 1 day preoperatively and postoperatively at 1 day, 3 days, 5 days, and 7 days. Hcy, copper, ceruloplasmin and other parameters such as liver and renal function, blood sugar, and creatinkinase were then measured using clinical chemistry methods. RESULTS  There were significant increases in the plasma concentrations of ceruloplasmin at 3 days postoperatively, copper at 4 days, Hcy at 6 days . Other parameters increased significantly after operation, then return to the levels preoperatively. These analysis showed the same trend between two groups. CONCLUSION  Extracorporeal circulation may not be the reason for the increases of Hcy levels after operation, but it can damage the liver function temporarily.

    Key words：  Homocysteine; Extracorporeal circulation; Coronary artery bypass

    冠状动脉旁路移植术后血清同型半胱氨酸（Hcy）水平会持续升高［1］，且体外实验已证实血清Hcy水平与铜离子浓度的变化关系密切［2］。已研究发现搭桥术后血清铜离子浓度升高可能是导致术后Hcy水平增加的主要原因［3］，但搭桥术后早期体外循环对铜离子浓度和Hcy水平的变化有无影响未见国内外有报道，本文旨在这方面作初步探讨。

    1  资料与方法

    1.1  临床资料  将择期行冠状动脉旁路移植术的患者分为体外循环组(CCABG组)和非体外循环组 (OPCAB组)，各20例。排除再次手术及术前合并急性心肌梗死、肝、肾功能障碍、甲状腺功能低下及急、慢性感染者，也排除行急诊手术和已在内科行介入治疗者。

    1.2  方法  OPCAB组放置血管稳定器（Octops III型）固定靶血管，CCABG组常规插管建立体外循环，升主动脉根部顺行灌注氧合血停跳液保护心肌，使用乳内动脉和大隐静脉与冠状动脉靶血管吻合 ,最后完成大隐静脉桥和升主动脉吻合。清晨、空腹、卧位采取肘静脉血，常温下送至相应科室立即离心标本，Hcy、铜离子和铜兰蛋白标本冻存待测，其它标本当天检测，所有标本在征得患者同意后抽取。

   1.3  统计处理  采用Microsoft Excel和Origin 7.0软件进行数据统计和图形分析。组内数值比较用单因素方差分析，组间数值比较用Student't检验和X2(Fisher精确)检验。数值以均数±标准差（mean±SD）表示，P<0.05为相差显著， P<0.01 为相差非常显著。

    2  结  果

    两组患者血清Hcy水平在术后第1天均明显降低，而术后第6 天明显升高（见图1）；铜兰蛋白、铜离子的变化趋势两组间无差别，术后第3天、4天铜兰蛋白及铜离子明显升高（见图2、3）。血清谷草转氨酶（GOT）、谷丙转氨酶（GPT）值术后第1天明显下降（P<0.05），术后第3天显著升高，CCABG组显著高于OPCAB组（P<0.01），至术后第7天仍未恢复到正常范围；尿素氮（BUN）、肌肝（Cr）值术后第3天明显升高，BUN值两组比较有显著差异（P<0.01），术后第7天BUN、Cr值恢复至术前水平。心肌型肌酸磷酸激酶同工酶值术后显著高于术前，两组间比较差异显著（P<0.01），术后第7天仍未恢复到术前水平。血糖、血脂水平手术前后比较无明显改变，两组间比较亦无显著差异（表1）。

    3  讨  论

    搭桥术后血清Hcy水平升高可能与血清铜离子水平的升高关系密切［3］，可能的解释为：手术刺激或其它因素引起急性时相蛋白铜兰蛋白升高，铜兰蛋白的升高可以引起体内铜离子的重新分布，组织内铜离子转向血液中，引起血清铜升高，而细胞内铜的缺乏导致腺苷同型半胱氨酸水解酶活性增加，从而使该酶催化腺苷同型半胱氨酸水解为腺苷和Hcy的过程增强，细胞向血液中释放Hcy增加引起血清Hcy水平升高。在铜离子存在的情况下，低浓度的Hcy就可以对体外培养的内皮细胞产生明显的损害作用，且Hcy易被铜离子等催化发生自身氧化作用，并产生许多具有血管毒性作用的物质，如H2O2、OHˉ及超氧阴离子等［4-5］，那么搭桥术后血清铜离子升高和Hcy水平增加，两者相互作用将进一步加重移植血管损伤。另外，有研究发现术后6周表1  肝、肾功能等指标血清铜兰蛋白仍维持在较高水平［6］， 那么血清铜离子和Hcy也将保持在高水平并将持续对移植血管造成损伤。

    本次研究两组患者术后第3天肝、肾功能指标明显增高，且CCABG组显著高于OPCAB组，体外循环对其细胞的可逆性损害是引起两组差异的主要原因。体外循环主要损伤肝脏、肾脏的细胞膜和线粒体，从铜兰蛋白肝内合成理论推择肝脏细胞受到损害时，肝脏功能出现异常，使铜兰蛋白合成亦受影响，血清中铜兰蛋白相应降低，进而会影响Hcy的分泌［7］。研究结果虽然显示手术后血清Hcy和铜兰蛋白值显著高于术前，但两组比较并无显著差异，提示体外循环对Hcy和铜兰蛋白的分泌没有影响。本次研究铜兰蛋白和铜离子两者都需要0.5天左右便上升并稳定在较高的水平，且两组比较无显著差异，由此进一步证明铜兰蛋白是一种急性时相蛋白，它在晚期升高可能与其在应急过程中较晚发生反应有关［8］。

    从国内外的研究成果看，Hcy与血脂之间的关系未完全阐明，两者间可能存在因果关系和协同作用［9］，本次研究血脂水平手术前后比较和两组间比较都无显著差异，可排除Hcy水平升高是由血脂水平变化引起。患者手术前后所用药物、麻醉及体外循环用药对Hcy的代谢没有影响，除去降糖药二甲双胍（有4例患者服用）据文献报道能够通过影响叶酸和维生素B12的水平而增加血清Hcy的水平［10］，但在研究过程中未发现服药患者的Hcy水平有明显异常变化；另外，患者手术前后血压、心率稳定在正常范围，因此，可排除由高血糖、高血压、心率快等因素引起血清Hcy水平的升高。

    综上所述，手术应激引起血清铜兰蛋白升高，导致血清铜离子水平的改变，可能是搭桥术后早期Hcy水平升高的主要原因，体外循环对血清Hcy的变化及铜兰蛋白的分泌没有影响。

【参考文献】  　　［1］ Jeremy JY,Shukla N,Anqelini GD,et al. Sustained increases of plasma homocysteine,copper,and serum ceruloplasmin after coronary artery bypass grafting ［J］. Ann Thorac Surg,2002,74(5):1553-1557.

［2］ 杨晓达.铜离子抑制腺苷同型半胱氨酸水解酶的活性 ［J］. 科学通报，2002, 47（6）: 421-424.

［3］ 马晓辉，高长青，李伯君,等. 冠脉旁路移植术后血清同型半胱氨酸水平及相关因素变化的临床研究 ［J］. 解放军医学杂志，2007，32(3)：251-252.

［4］ Rubanyi GM. The role of the endothelium in cardiovascular homeostasis and diseases ［J］. J Cardiovasc Pharmacol,1993,22: S 1-14.

［5］ Clarke R ,Stansbie D. Assessment of homocysteine as a cardiovascular risk factor in clinical practice ［J］. Ann Clin Biochem,2001,38(Pt 6)：624-632.

［6］ Iwama Y, Mokuno H, Yokoi H, et al. Elevated levels of plasma homocysteine related to saphenous vein graft disease after coronary artery bypass graft surgery ［J］. J Cardiol,1998,32: 357-362.

［7］ 杜兴邦.肝病患者246例血清铜兰蛋白放免法检测及其临床意义 ［J］. 临床肝病杂志，1994,10（1）：46.

［8］ 杨光庭，林启雄，綦玉芹,等. 多种疾病患者血清铜兰蛋白水平及其临床探讨 ［J］. 放射免疫学杂志，1994,（4）：218.

［9］ Welch GN, Loscalzo J. Homocystein and atherothrombosis ［J］. N Engl J Med, 1998,338(15): 1042-1050.

［10］ Nygard O,Voliset SE,Refsum H,et al. Total homocysteine and cardiovascular disease ［J］. J Intem Med,1999, 246(5): 425-454.