羟苯磺酸钙治疗早期糖尿病肾病的疗效观察

　　作者：董静,梁翠格,张晓倩,李明龙,刘占峰　　作者单位：山东大学附属省立医院内分泌科， 济南 250021;山东省临沂市人民医院内分泌科， 山东 临沂 276003;山东省千佛山医院内分泌科， 济南 250014

　　【摘要】目的 观察羟苯磺酸钙治疗早期糖尿病肾病的临床疗效。方法 早期糖尿病肾病患者42例，随机分成两组：对照组，21例，常规降糖治疗;治疗组，21例，常规降糖加用羟苯磺酸钙500?mg tid治疗，疗程12周。观察治疗前后24?h尿白蛋白排出量(UAE)、血浆内皮素(ET)、血清一氧化氮(NO)、空腹血糖、餐后2?h血糖、糖化血红蛋白、肝肾功能的变化。结果 治疗组治疗后，UAE显著降低(P<0.01)，ET降低，NO升高;空腹血糖、餐后2?h血糖、糖化血红蛋白、肝肾功能差异无统计学意义。对照组治疗后，UAE、ET、NO、空腹血糖、糖化血红蛋白、肝肾功能差异无统计学意义。结论 羟苯磺酸钙能减少早期糖尿病肾病患者的尿白蛋白排泄，延缓糖尿病肾病的进展;并通过降低血浆ET、增加血清NO以实现对肾脏的保护作用。

　　【关键词】 糖尿病肾病;羟苯磺酸钙;内皮素;一氧化氮

　　基金项目：山东省科技厅新上有资项目(2001BB1DBA1)。

　　DONG Jing,　LIANG Cuige,　ZHANG Xiaoqian,　LI Minglong,LIU Zhanfeng, ZHAO Jiajun,　YU Guina

　　Department of Endocrine, 1. Provincial Hospital affiliated to Shandong University, Jinan 250021, China;

　　2. Linyi People′s Hospital, Linyi 276003, Shandong, China;

　　3. Shandong Qianfoshan Hospital, Jinan 250014, China

　　To investigate the clinical effects of calcium dobesilate on early diabetic nephropathy. Methods 42 patients with early diabetic nephropathy were randomly divided into the treatment and control groups. All the patients were given treatment to control blood glucose and 21 patients in the treatment group were treated with calcium dobesilate (500?mg, three times per day) for 12 weeks. Urinary albumin excretion, plasma endothelin, serum nitric oxide, serum glucose, glycosylated heamoglobin A1c, hepatic and renal function were determined before and after the treatment. Results After 12 weeks of treatment, in the treatment group the levels of UAE were significantly decreased(P<0.01), the levels of ET were decreased, the levels of NO were increased, and the levels of serum glucose and HbA1c had no changes. However, the levels of UAE, ET, NO, serum glucose and HbA1c had no changes in the control group. Conclusion Calcium dobesilate can decrease the levels of UAE in patients with early diabetic nephropathy and postpone the development of diabetic nephropathy, which may be due to its correction of abnormal renal hemodynamics through decreasing ET and increasing NO.

　　Key words: Diabetic nephropathy; Calcium dobesilate; Endothelin; Nitric oxide

　　糖尿病肾病Ⅲ期为微量白蛋白尿期，蛋白尿本身可以导致肾小球硬化、肾小球基底膜增厚，是促进糖尿病肾病发展成尿毒症的独立危险因素[1]。羟苯磺酸钙是一种血管保护剂，已证实该药对糖尿病视网膜病变有明确的治疗和延缓其发展的作用。糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变均是糖尿病微血管并发症，被认为有共同的发病机理。本研究观察了羟苯磺酸钙治疗早期糖尿病肾病的疗效并初步探讨了其可能的治疗机理。

　　1 资料与方法

　　1.1 观察对象

　　根据1999年WHO糖尿病诊断标准确诊的2型糖尿病患者42例，均为山东省立医院门诊病人，其中，男性21例，女性21例。所有患者既往无高血压病史，血压≤135/85?mmHg(1?mmHg=0.133?Kpa);在无酮症酸中毒、发热、感染、剧烈运动、心衰等情况下，3个月内至少2次尿白蛋白排出量(Urinary albumin excretion，UAE)在30～300?mg/24?h，临床上无明显蛋白尿;排除其他原因所致慢性肾病。

　　1.2 观察方法

　　42例患者经饮食控制、口服降糖药物及(或)胰岛素治疗使空腹血糖≤7.0?mmol/L， 餐后2?h血糖≤10.0?mmol/L，随机分成两组，对照组21例，男性11例，女性10例。治疗组21例，男性9例，女性12例。在观察前，治疗组与对照组之间年龄、糖尿病病程、血压、空腹血糖及UAE差异无统计学意义，见表1。对照组仅控制血糖;治疗组在控制血糖基础上加用羟苯磺酸钙(商品名：多贝斯，西安利君制药股份公司生产，规格：每粒500?mg)500?mg tid。观察疗程12周，分别于治疗前及治疗后第4、8、12周留尿测定UAE，于治疗前及治疗后第12周采血测定血浆内皮素(Endothelin，ET)、血清一氧化氮(Netric oxide，NO)、空腹血糖、餐后2?h血糖、糖化血红蛋白、谷丙转氨酶、谷氨酰转移酶、尿素氮、肌酐。

　　1.3 检测方法

　　UAE用放射免疫法测定，药盒由北京原子高科股份有限公司提供。ET采用放射免疫法测定，药盒由天津九鼎医学生物工程有限公司提供。NO采用分光光度法测定，药盒由深圳晶美生物工程有限公司提供。空腹血糖、餐后2?h血糖采用葡萄糖氧化酶法测定，糖化血红蛋白、谷丙转氨酶、谷氨酰转移酶、尿素氮、肌酐均采用生化法，用美国BECKMEN全自动生化分析仪检测。

　　1.4 统计学处理

　　采用SPSS11.5统计软件分析数据，检测指标用±s表示。组内治疗前、后检测指标采用配对t检验;组间同期检测指标的比较采用两样本t检验。

　　2 结 果

　　两组患者治疗前后各项指标变化，见表2、3。由表2可见，治疗组治疗4周后UAE开始降低，治疗过程中UAE持续下降，至第12周下降最明显，与治疗前比较，UAE差异有统计学意义(P<0.01)。对照组治疗前后UAE无明显变化，差异无统计学意义。

　　由表3可见，治疗组治疗12周后，ET较治疗前下降，差异有统计学意义(P<0.05)，NO较治疗前升高，差异亦有统计学意义(P<0.05)。两组患者在12周的观察疗程中，空腹血糖、餐后2?h血糖、糖化血红蛋白、谷丙转氨酶、谷氨酰转移酶、尿素氮、肌酐均无明显变化(P>0.05)。

　　3 讨 论

　　糖尿病肾病按Mogensen分期分为五期，微量白蛋白尿是诊断Ⅲ期糖尿病肾病的主要依据。羟苯磺酸钙是血管保护剂，能降低微血管壁通透性、血液粘稠度和血小板的高聚集性, 可预防和治疗微循环障碍引起的多种疾病，自20世纪70年代一直用于糖尿病视网膜病变的防治。糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变同属于糖尿病微血管病变，皆存在高血糖的直接毒性作用和氧化应激水平增强等[2]，有共同的发病基础。在本研究中，选取Ⅲ期糖尿病肾病患者为对象，治疗组予羟苯磺酸钙500?mg tid治疗12周，治疗后第4、8、12周测定UAE，UAE从(87.99±46.64)mg/24?h最终降至(27.09±21.55)mg/24?h，较治疗前显著下降，且随用药时间延长，UAE下降更显著，与同期对照组比较，差异亦有统计学意义，而ALT、γGT、BUN、Cr治疗前后均无明显变化。本研究证实该药不但能治疗糖尿病视网膜病变，还能降低早期糖尿病肾病患者的尿微量白蛋白，这与以往报道一致[3]，且用药时间越长受益越大。治疗期间未发生与该药有关的肝肾功受损等不良反应。

　　糖尿病肾病属微血管病变，而内皮功能异常在糖尿病血管病变的发病中被认为起到关键作用[4]。在糖尿病肾病早期阶段即存在肾小球内皮细胞功能异常[5]。

　　ET由血管内皮细胞合成释放，是体内作用最强的缩血管活性多肽之一。有研究表明，葡萄糖可使链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠肾脏ET1基因表达增加[6]。Khan MA, Itoh Y等报道称,糖尿病时血浆ET与尿ET显著升高引起糖尿病肾病的发生[78]。其发病机制可能为ET促进肾小球入球、出球小动脉收缩, 尤其出球小动脉收缩明显，增加小球内压;同时产生炎症介质和胞外基质,促进肾小球硬化及肾损害。在本研究中，治疗组给予羟苯磺酸钙500?mg tid治疗12周后，血浆ET水平从(66.28±29.71)ng/L降至(57.50±24.00)?ng/L。对照组治疗前后ET水平无明显变化，两组间差异有统计学意义，提示羟苯磺酸钙可能通过降低血浆ET来纠正肾血流动力学异常，从而减轻肾脏损伤。根据糖尿病肾病的发病机理和羟苯磺酸钙的药理作用，结合本研究，推测羟苯磺酸钙可通过以下机制降低血浆ET：① 减少血栓素A2生成;② 清除氧自由基[9];③ 通过降低血液粘稠度而改善组织缺血缺氧及血管应变能力，而减少ET的诱导合成。

　　NO由NO合成酶作用于L精氨酸生成。生理浓度下NO能抑制细胞外基质蛋白积聚，刺激系膜细胞中水解明胶的金属蛋白酶活性，促进细胞外基质的分解，发挥抗纤维化作用。有报道证实，随着病程的延长,糖尿病大鼠血及肾组织NO、NO合成酶活性下降[10]。原因可能是内皮细胞损伤致NO合成酶活性降低，NO产生减少[11]。本研究治疗组应用羟苯磺酸钙治疗12周后，血清NO由(73.04±41.43)μmol/L升至(80.89±41.28)μmol/L，与同期对照组比较，差异有统计学意义，提示羟苯磺酸钙可能通过促进血管内皮细胞合成或释放NO实现对肾脏的保护作用。这可能与羟苯磺酸钙能减轻血管内皮损伤和细胞凋亡及清除自由基抗氧化作用有关[12]，亦可能与羟苯磺酸钙降低血浆ET水平有关，因为ET与NO二者相互制约。

　　综上所述，本研究结果证实了羟苯磺酸钙对早期糖尿病肾病患者的疗效，且随时间延长受益增加，并提示可能通过降低血浆ET，增加血清NO等机制实现，但该药对糖尿病肾病Ⅳ、Ⅴ期患者的疗效如何还有待进一步实验证实。

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