慢性阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征心肌损伤肾功能不全与病情严重程度的关系

　　作者：周振劲,张祥宝　　作者单位：1.广东省茂名市人民医院耳鼻喉科, 广东 茂名 525100　2.广东医学院附属医院, 广东 湛江 524003

　　【摘要】 目的：探讨慢性阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome,OSAHS)患者心肌损伤、肾功能不全患病率其及与OSAHS病情严重程度的关系。 方法:回顾性收集98例OSAHS患者的临床资料，并设立正常健康对照组40例,根据患者呼吸暂停低通气指数(apnea-hypopnea index，AHI )、最低血氧饱和度(SaO2min)的水平将OSAHS患者分成轻度、中度、重度组。计算各组心肌损伤、肾功能不全患病率，探讨血清脂蛋白Lp(a) 、心肌肌钙蛋白I(CTnI)及肌酐(Cr)水平的变化及与OSAHS病情严重程度的相关性。结果:OSAHS与对照组相比, Lp(a)、CTnI和Cr水平明显增高,差异有统计学意义(P<0.01); 随着OSAHS病情严重程度分级的升高，血清脂蛋白(a) 、心肌肌钙蛋白I及Cr浓度在升高，且三组间有统计学差别(P<0.01);OSAHS心肌损伤、肾功能不全的患病率分别为51.02%、24.48%，并且随着OSAHS病情严重程度分级的升高，心肌损伤、肾功能不全患病率也在升高。 结论:随着OSAHS病情严重程度分级的升高，Lp(a)、CTnI和Cr水平在升高，心肌损伤、肾功能不全患病率也在升高，提示OSAHS患者中心肌损伤、肾功能不全较常见, Lp(a)、CTnI和Cr可以作为OSAHS病情严重程度的评价指标之一。

　　【关键词】 慢性阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征,心肌损伤,肾功能不全

　　Abstract：Objective: To investigate the relationship between myocardial damagerenal、renal inadequacy and the degree of pathogenetic condition on patients with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome. Methods: 98 patients with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome were selected and divided into three groups according to the severity of illness,which is on the basis of the result of polysomnography(PSG)：apnea-hypopnea index(AHI ) and the minimum of saturation of blood oxygen (SaO2min).to establish 40 healthy volunteer as control group at equal pace. to compute incidence of myocardial damagerenal and renal inadequacy on patients with OSHAS,and to study the level of Lp(a)、CtnI and Cr which is dependablity with severity of OSHAS. Results:Contrast to control group,OSHAS group was significantly higher than Lp(a)、ctnI and Cr levels in it(all P< 0.01).and the Lp(a)、ctnI and Cr levels go up step by step with severity of OSHAS ,which is as well as incidence of myocardial damagerenal and renal inadequacy(all P< 0.01). Conclusions:As growing severity of OSHAS, the Lp(a)、CtnI and Cr levels go up step by step as well as incidence of myocardial damagerenal and renal inadequacy. It’s to reveal myocardial damagerenal and renal inadequacy should be quite popular between patients with OSHAS,and the Lp(a)、CtnI and Cr could regard as the index to appraise severity of OSHAS.

　　Key words: Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome; Myocardial damagerenal; Renal inadequacy

　　阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea—hypopnea syndrome，OSAHS)是指各种原因导致睡眠状态下反复出现呼吸暂停和(或)低通气引起低氧血症、高碳酸血症，从而使机体发生一系列病理生理改变的临床综合征。OSAHS患者常以心血管系统异常表现作为首发症状和体征。逐渐发展可出现肺动脉高压、肺心病、呼吸衰竭、肾功能不全、高血压、心率失常等严重并发症。OSAHS诊断根据典型临床症状、体征和多导睡眠图，诊断并不困难，但确诊和了解病情的严重程度和病情发展常缺少客观依据。近年来国内外学者高度重视OSAHS患者的全身损害，特别是OSAHS对心血管系统的影响,而对肾功能影响的报道较少,没有引起足够关注。OSAHS对心血管功能及肾功能的影响十分广泛，是临床上心率失常、高血压、动脉粥样硬化、心力衰竭和慢性肾功能不全的一个常见和重要原因，研究OSAHS患者心血管功能及肾功能的变化具有重要意义 。为了明确OSAHS患者病情严重程度与心血管功能及肾功能变化的关系,本研究回顾性收集98例OSAHS患者的临床资料，并设立正常健康对照组40例,根据患者呼吸暂停低通气指数(AHI )、最低血氧饱和度(SaO2min)的水平将OSAHS患者分成轻度、中度、重度组。计算各组心肌损伤、肾功能不全患病率，探讨血清脂蛋白(a) 、心肌肌钙蛋白I及肌酐(Cr)水平的变化并与OSAHS患者病情进行关联性分析,揭示其变化趋势。

　　1 资料与方法

　　1.1 研究对象：2006年1月至2008年3月在我院及广东医学院附属医院住院的98例经多导睡眠图监测确诊为OSAHS患者(排除心脏病、糖尿病、肾脏病、内分泌疾病病史) ,均有打鼾、睡眠时呼吸暂停、白天嗜睡等表现,根据呼吸暂停低通气指数(AHI )、最低血氧饱和度(SaO2min)将OSAHS患者分为3组:轻度组、中度组及重度组,其中轻度组48例(AHI为5～20次/h，SaO2min≥85%)，男性32例,女性16例,年龄38～70岁，平均(42.5±15.9)岁, 体重指数(BMI)27.68±3.62;中度组28例(AHI为21～40次/h，SaO2min为80% ～84%)，男性18例,女性9例,年龄39～69岁，平均(43.6±15.2)岁, 体重指数(BMI)27.54±3.72;重度组22例(AHI≥41次/h，SaO2min <80%) 男性14例,女性8例,年龄38～71岁，平均(43.8±16.1)岁, 体重指数(BMI)27.62±3.67;对照组为40例健康查体者, 男性26例,女性14例,年龄36～72岁，平均(43.2±15.6)岁, 体重指数(BMI)27.60±3.70。OSAHS各组患者间及其与对照组在年龄、性别及BMI的比较,均无显著差异(P>0.05),无统计学意义,具有可比性。

　　1.2 诊断标准

　　1.2.1 OSAHS诊断标准：(1)OSAHS诊断根据中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸疾病学组，阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南(草案) [1]：睡眠呼吸暂停系指睡眠过程中口鼻气流均停止>10S;低通气则指睡眠过程中呼吸气流强度(幅度)较基础水平降低50%以上，并伴有血氧饱和度(SaO2)较基础水平下降≥ 4%;睡眠呼吸暂停低通气指数(AHI)为平均每小时睡眠中的呼吸暂停次数加上低通气次数;阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征为在每夜7 h的睡眠过程中呼吸暂停及低通气反复发作30次以上，或AHI≥5次/h，呼吸暂停时胸腹运动仍然存在。(2)根据AHI和夜间最低血氧饱和度(SaO2min)将OSAHS分为轻、中、重3度，其中以AHI作为主要判断标准，夜间SaO2min作为参考。轻度：AHI 5～20次/h，夜间SaO2min85 ～89 %;中度：AHI 21～40次/h，夜间SaO2min 80 ～84% ;重度：AHI>40次/h，夜间SaO2min<80% 。

　　1.2.2 心肌损伤及肾功能不全判断标准(根据《实用内科学》第11版)：①肾功能不全标准：肾功能正常：Cr<133 umol/L(男)或Cr<124 umol/L(女);肾功能不全代偿：133 umol/L≤ Cr<178 umol/L (男)或124 umol/L≤Cr<178 umol/L (女);肾功能不全失代偿：Cr≥178 umol/L。②心肌损伤标准：血清心肌肌钙蛋白I (强调定量测定)明显增高;心电图出现：各种心律失常，如心房颤动或扑动、窦性心动过缓、Ⅱ度房室传导阻滞、心肌缺血或心肌梗塞样改变，伴有胸闷、心慌等症状。

　　1.3 方法

　　1.3.1 多导睡眠仪检测:所有被测者PSG检测前24h禁酒、茶、咖啡、烟及药物等影响睡眠、呼吸及心率(律)的因素，避免中重度体力劳动,测量身高、体重。详细询问病史，行常规心电图及相关检查。采用美国伟康公司Night—Owl Polywin sleep monitor 1000多导睡眠仪整夜(至少7 h)监测包括脑电图、眼电图、颏舌肌电图、心电图、胸腹呼吸运动、口鼻气流、指端血氧饱和度、鼾声等指标，次日进行分析。

　　1.3.2 标本采集：所有受试者均于多导睡眠图诊断夜清晨觉醒后平卧10min内采取静脉血3～4ml，注入玻璃试管中3000r/min离心15min，取血清置于-20℃ 低温冰箱保存备用。

　　1.3.3 测定：脂蛋白(a)[Lipoprotein(a)，Lp(a)]检测采用免疫透射比浊法(ITA)，试剂盒用上海复星生物技术公司生产的生化检验试剂，仪器用日本产OLIMPUS AU600全自动大型生化分析仪。心肌肌钙蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)检测用免疫化学发光法，仪器用美国雅培公司生产的免疫化学发光仪分析仪，购买该公司配套试剂。血清肌酐(Cr )采用OLIMPUS AU600全自动生化分析仪检测。

　　1.4 统计学方法:采用SAS8.0软件进行统计分析。所得数据采用± s表示，计量资料组间比较采用t检验和q检验，计数资料组间比较采用X2检验， P<0.05为有统计学差异。

　　2 结 果

　　2.1 OSAHS组与对照组Lp(a)、 CTnI和Cr检测结果比较: Lp (a)： OSAHS组为(22.3±8.6)mg/L，对照组为(14.8±6.7)mg/L， OSAHS组与对照组比较，差异有统计学意(t=4.93，P<0.01);CTnI： OSAHS组为(4.5±1.3) ug/L，对照组为(0.5±0.4) L， OSAHS组与对照组比较，差异有统计学意义(t=19.1，P<0.01); Cr：OSAHS组为(96.4±8.3) ug/L，对照组为(35.2±6.8) ug/L ,OSAHS组与对照组比较，差异有统计学意义(t=41.3，P<0.01),详见表1，心电图结果(心律失常及心肌缺血): OSAHS组:65(66.33%),对照组4(10%),两组比较差异有统计学意义(χ2 =36.05，P<0.01) 。由此可以得出, OSAHS患者比健康人Lp(a)、 CTnI和Cr水平及心肌缺血或心律失常发生率明显增加,提示心肌损害及肾功能不全几率明显增加,需给予积极的治疗,降低并发症发生。表1 OSAHS组与对照组Lp(a)、 CTnI和Cr检测结果比较(略)

　　2.2 OSAHS组间Lp(a)、 CTnI和Cr检测结果比较:轻度OSAHS组分别为18.2±5.3、1.1±0.3、81.4±6.5，中度OSAHS组为25.2±8.6、3.6±1.9、103.6±8.7，重度OSAHS组为31.0±8.7、7.3±1.8、157.3±8.9,OSAHS各组间比较，差异均有统计学意义(P<0.01),详见表2; 可以得出, OSAHS患者病情越重, Lp(a)、 CTnI和Cr水平越高,是病情评价的良好指标。表2 OSAHS组间Lp(a)、 CTnI和Cr检测结果比较(略)

　　2.3 不同病情OSAHS患者的心肌损伤及肾功能不全情况比较: 轻度OSAHS组分别为15(31.25%)、5(10.42%)，中度OSAHS组为17(60.71%)、7(25%)，重度OSAHS组为18(81.82%)、12(54.55%),OSAHS各组间比较，差异均有统计学意义(P<0.01),详见表3; 可以得出, 随着OSAHS病情加重,心肌损伤及肾功能不全患病率逐渐增加,针对各种病情的OSAHS患者均需要积极治疗、预防心肌损伤、保护肾功能,降低并发症,提高生活质量。表3 不同病情OSAHS患者的心肌损伤及肾功能不全情况比较(略)

　　3 讨 论

　　OSAHS可发生于任何年龄，但以中年肥胖男性发病率最高。OSAHS作为多种心、脑血管疾病、内分泌系统疾病及咽喉部疾病的源头性疾病，已日益受到重视。由于反复出现的打鼾、呼吸暂停及微觉醒，患者可出现下述病理生理改变：①夜间反复觉醒可导致NREM深睡眠期和REM睡眠期明显减少、睡眠结构紊乱、睡眠有效率下降，从而导致患者白天嗜睡、乏力、记忆力下降，并可导致生长激素分泌下降，影响儿童发育。由于REM期睡眠减少等因素可导致患者性器官末梢神经损害，导致性功能障碍。②血氧饱和度下降可导致儿茶酚胺分泌增高，导致高血压形成。血氧饱和度下降还可以导致心律失常，促红细胞生成素升高导致血色素升高、红细胞升高、血小板活性增高、纤溶活性下降，诱发冠心病、脑血栓等。血氧饱和度下降还可导致肾小球滤过量增加，使夜尿增加，并可能导致排尿神经反射弧受影响，儿童患者表现为遗尿。③咽腔负压值增高可导致胸腔负压值增高，即影响心脏功能，也可导致反流性食管炎。④瘦素的分泌减少导致脂肪代谢障碍，加重患者向心性肥胖和咽部脂肪组织增加，使咽部塌陷性进一步增加,使缺氧加重,形成恶性循环。长期缺氧最终导致人体多器官功能障碍的发生。

　　目前Lp(a)被公认为是致动脉粥样硬化和血栓形成的独立危险因素，是心脑血管疾病的一个独立危险因子,Lp(a)对冠心病是一个有益的诊断和监测指标[2] 。Cullen等[3]经过为期10年的跟踪调查的前瞻性研究表明，在高LDL—C、低HDL—C、高血压等情况下，Lp(a)能增加冠脉事件的危险性,高水平Lp(a)可作为中年男性冠心病进展情况的一个独立的危险性预测值。本研究结果中， OSAHS患者的Lp(a)水平均显著高于健康对照组,差异有显著性(P<0.01)，并且不同病情OSAHS的Lp(a)水平逐渐增高,差异有显著性(P<0.01),表明OSAHS患者患动脉粥样硬化和血栓栓塞性心脑血管疾病的倾向显著增加,病情越重越显著。因此Lp(a)水平可作为OSAHS患者心血管功能病变的早期预测指标及病情轻重评价的良好指标。心肌肌钙蛋白I在心肌梗死发病后3～6 h即可升高，并可持续2周，是心肌损伤最特异、最灵敏的血清标志物之一，是心肌梗死的“金标准”，也是目前诊断心肌梗死的确定性标志物[4] 。本研究结果中， OSAHS患者CTnI水平显著高于健康对照组,差异有显著性(P<0.01)，并且不同病情OSAHS的CTnI水平逐渐增高,差异有显著性(P<0.01)说明OSAHS患者的心肌已受到不同程度的损伤,病情越重,损伤越大。因此CTnI水平可作为OSAHS患者心肌损伤的客观指标及病情轻重评价的良好指标。本研究结果中,随着OSAHS病情加重,心肌损伤患病率逐渐增加(P<0.01),进一步明确了OSAHS心肌损伤的发病情况。目前普遍地认为，某些潜在的严重心律失常与OSAHS有关，是夜间或晨起猝死的重要原因。徐国帆等[5]发现，老年OSAHS患者病情越重，心律失常的发生次数越多，且心律失常的发生与呼吸暂停持续时间和SaP2降低程度有明显相关性。本研究中OSAHS组比正常对照组心律失常及心肌缺血发生率显著增高。心律失常发生机制复杂 ，众多因素造成的心血管损伤、心肌重构引起的高血压心脏病和冠心病是发生心律失常的病理基础。研究表明，OSAHS与心血管病变具有很强的相关性，Kohler等[6]通过冠状动脉造影证实，约50%OSAHS患者有冠状动脉病变。OSAHS患者心律失常发生率增加可能与其易患心血管疾病有关。研究发现OSAHS中可以出现各种心律失常[5] ,其机制不尽相同:中重度患者窦性心动过速、短阵房颤多见，可能与呼吸暂停使交感神经兴奋性增高及长期反复缺氧状态下肺动脉收缩、肺动脉平滑肌增厚、血管外膜结缔组织增生引起肺动脉高压有关。呼吸暂停时间和低氧血症可能是心动过缓的重要因素，迷走神经张力增加也是夜间心动过缓、心脏传导阻滞的原因之一，而呼吸暂停终止后心率加快可能是低氧血症和觉醒反应抑制迷走神经兴奋，增强交感神经兴奋性的结果 。因此我们针对各种病情的OSAHS患者均需要积极治疗、预防心肌损伤,特别重视早期的积极预防,降低并发症, 防止心脏结构和功能改变，从而降低心律失常发生率，减少并发症，降低死亡率。

　　近年来OSAHS患者合并全身多器官功能损害逐渐引起人们的注意，而肾脏功能不全是一个在OSAHS中被低估的合并症，未引起大家足够认识，因此探讨OSAHS患者出现肾功能不全的患病率及其与OSAHS严重程度的关系就显得非常必要。OSAHS患者由于血流动力学紊乱和神经体液异常激活，很容易导致肾功能损伤。肾功能不全在OSAHS患者中较常见，本研究显示24.48%的OSAHS患者有不同程度的肾功能不全，并且随着OSAHS的病情加重，肾功能不全的患病率在上升，OSAHS轻、中、重度患者的患病率分别为5(10.42%)、7(25%)，12(54.55%)，且三组间差别有统计学意义(P<0.01)。衡量肾功能的金标准是肾小球滤过率。但在临床实践工作中，由于Cr测定不需要收集24 h尿，比较方便，而且Cr水平可以和肾小球滤过率一样精确反映肾功能，所以，我们采用Cr浓度作为评价肾功能的指标。本研究显示，OSAHS组与对照组Cr水平比较，(96.4±8.3) 与(35.2±6.8) ug/L,差异有统计学意义(t=41.3，P<0.01);且随着病情加重, Cr水平也渐增加,说明OSAHS患者肾功能受到不同程度的损伤,病情越重损伤越大。OSAHS出现肾功能不全的机制目前未完全阐明，OSAHS所致儿茶酚胺分泌增高及交感神经系统激活引起高血压形成及肾血管持续收缩，肾脏缺氧，导致肾脏细胞死亡和纤维化[7]，另外神经介质如血浆去甲肾上腺素(NE)、醛固酮(ALD)、和血浆肾素活性(PRA)等的激活对肾组织的直接毒性作用,都可导致肾功能损害。总之，本研究结果表明，OSAHS患者中有较普遍的肾功能损害，因此在制定治疗方案时应予以充分地评价和重视。但是由于本研究为回顾性研究，并且报告的病例数有限，因此存在一定的局限。

　　【参考文献】

　　[1]中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸疾病学组.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南(草案)[J].中华结核和呼吸杂志，2002，25：195-198.

　　[2]Bilge.D，Sonmez H，Ekmekei H，et a1.the relationship of TFPI,Lp(a)，and oxidized LDL antibody levels in patients with coronary artery disease[J].Clin Biochem，2005,38：92-96.

　　[3]Von Eckardstein，Schuhe H，Cullen P，et a1.Lipoprotein(a)farther increase the risk of coronary events in men with high global cardiovascular risk，2001，37(2)：434.

　　[4]吴庆.心肌标志物的研究进展及临床应用[J].国外医学临床生物化学和检验学分册，2003.24(6)：359.

　　[5]杨景宁，肖玉梅，徐国帆，等.老年阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与心律失常关系的探讨[J].中华老年医学杂志.2002，21：333 335.

　　[6]Schafer H .Kohler U.Ploch T.et a1.Coronary heart disease and upper airway obstruction[J].Sleep Res，1995,4:185-189.

　　[7]Fine L，Dandyopadhay D，Nomn JT.Is there a common mechanism for the progression of different types of renal diseases other than proteinuria towards the unifying theme of chronic hypoxia[J].Kidney Int，2000，57(suppl 75)：22-26.