颅底肿瘤治疗的个体化设计

　　作者：赵刚 作者单位：吉林大学第一医院神经外科， 吉林 长春 130021

　　【关键词】 颅底肿瘤;个体化设计;肿瘤治疗方案

　　1 个性化治疗是颅底肿瘤治疗的必然选择

　　1.1 个性化治疗的物质基础 不同个体的肿瘤具有不同的个体差异，即肿瘤具有异质性。这种异质性包括病人的空间异质性、时间异质性、解剖异质性、基因异质性及功能异质性等。空间异质性体现在不同地区、不同种族人群在肿瘤发病方面存在差异;此外，即使是同一类型的肿瘤，对相同的治疗反应也不尽相同。而时间异质性表现在肿瘤细胞具有不同增殖周期，在不同时间点，处于不同增殖周期的细胞比例不同，对治疗的反应也就不同;这是时辰疗法的基础。同样，在肿瘤的不同解剖部位，也存在很大差异，肿瘤中心往往会有缺血坏死，而周围因血运丰富，肿瘤生长活跃;肿瘤细胞的生物学特性不同，导致对治疗的反应有差异，这种解剖上的异质性在治疗策略上亦不容忽视。基因异质性的发现是近年来肿瘤分子病理学上的一大进步，同样病理类型的肿瘤，表皮生长因子受体 (EGFR) 是否过度表达，O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶 (MGMT) 阳性还是阴性等，导致病人对治疗的反应和临床预后存在很大差异。由于基因异质性的存在，不难理解肿瘤细胞的功能异质性。由此可见，在临床医疗实践中对每个病人进行个性化治疗，是获得最佳治疗效果的有效措施。

　　1.2 个性化治疗是时代发展的需要 目前，医疗处理模式有了很大的转变，临床上由过去的单一治病，走向不但关注治疗疾病，而且更加关注病人的身心综合状况，以及治疗后的生活质量。对于高龄、切除风险高的病人进行盲目诊治或片面追求肿瘤全切除，会增加手术并发症，提高病残率和病死率，从而降低病人及家属的生活质量。因此，对治疗方式选择、手术入路选择、术者擅长技术方式、病人状态及病人与家人的要求等各方面因素进行全面考虑，个性化选择治疗方案，已成为医师在当前社会的职责所在。

　　2 合理选择治疗方式是颅底肿瘤治疗的关键

　　颅底肿瘤并不一定均需立即采取手术治疗。合理选择治疗方式是颅底肿瘤治疗的关键。以听神经为例，临床上常可遇到一些瘤体较小且听力受损很轻的病人，如何选择最佳的治疗方法常使病人及外科医生陷入进退两难的局面。由于显微外科技术的飞速发展，术中神经电生理监测的使用及术后护理的不断改善，术后并发症的发生率和病死率已大大降低，面神经、后组脑神经、三叉神经麻痹的发生率均显著下降，故大部分外科医师坚持早期对听神经瘤进行手术治疗，认为这样可以在最小化并发症的同时获得最佳的治疗效果。但也有一部分学者主张先进行保守观察，即“wait and watch”，他们认为：听神经瘤生长并不均呈线性，一些肿瘤可以静止很多年而没有变化，所以这些肿瘤是可以进行保守治疗并定期复查的;此外，对于直径小于3 cm的肿瘤，伽玛刀放疗效果较好，部分肿瘤的长期生长控制率超过90%，三叉神经及面神经麻痹的发生率小于5%，对于这部分肿瘤，放射治疗也可作为首选。因此，对于颅底肿瘤的治疗，要根据肿瘤不同的生长方式、大小、放射学等特征进行个体化设计，选择一种最适合病人的治疗方法。

　　2.1 显微外科手术是颅底肿瘤最主要的治疗方法 手术是治疗颅底肿瘤的重要手段，也是其他治疗的基础。经典观点认为：组织学上完全切除肿瘤对提高疗效极为重要。但目前认为：手术入路的选择和实施并不完全以最大程度切除肿瘤为目标，而应该是在最大程度地保护神经功能并保持病人最佳生活质量的前提下，最大程度地切除肿瘤，改善预后。颅底肿瘤的大小、部位、病理级别不同，外科治疗争取全切除所采取的具体方法也应不同，采用个体化的手术方案符合循证医学原则和临床治疗实际。

　　手术方案的选择采取个体化原则，对肿瘤大小、位置、生长方向、静脉窦解剖和术前神经功能损伤情况以及病人的年龄、一般状况等因素进行综合分析。以岩斜坡脑膜瘤的手术治疗为例，临床上常采用经颅中窝岩前入路、乳突后入路、乙状窦前入路及联合入路。乙状窦前入路虽然对中上斜坡肿瘤暴露充分，术野开阔，但损伤大，手术时间长，对于一般状态差的病人，需谨慎应用。而传统的颅后窝入路具有简单、快速暴露肿瘤，不必磨除岩骨及手术开始时即直接暴露肿瘤-脑神经-脑干界面等优点，尤其是手术损伤小，对于无法耐受乙状窦前入路损伤的病人，熟练应用此入路也能取得较好的治疗效果;Goel等采用此入路治疗28例岩斜坡脑膜瘤，21例获得全切，治疗效果良好。

　　每一名神经外科医师对于手术入路的理解和熟练程度是不同的。采用一种擅长的手术入路，即使肿瘤的暴露可能并不十分充分，也可能使手术顺利完成;而采用一种不熟悉的手术入路，则可能会使外科医师在手术中迷失方向，失去耐心。几乎每一名神经外科医师均有自己擅长的入路。Samii对其所治疗的36例岩斜坡脑膜瘤进行总结，结果显示：采用乳突后入路15例 (42%)，肿瘤全切率达75%;无一例采用乙状窦前入路。可见Samii对乳突后入路的偏爱。神经外科本身就是一门高风险的学科，目前，病人对神经外科医师提出了更高的要求，不仅要求安全渡过手术治疗，还要求保持良好的生活质量。外科医师在进行手术时，不仅要考虑手术能达到什么目的和能否胜任这个手术，同时还必须关注术后病人的生活质量，即能否重新开始正常的生活和工作，并考虑病人及家属的要求。例如：在治疗听神经瘤时，如病人对生活质量要求很高，可以进行次全切除，保留面神经功能，术后辅以放射治疗。这样才能最大程度地兼顾病人的生活质量和预后，而片面追求肿瘤全切除必然会增加面神经和三叉神经损伤的发生率。

　　个体化手术治疗实施原则：①术前进行精确定位，充分分析MRI及DSA、CTA等表现，充分了解肿瘤的解剖位置和周围结构的毗邻关系，综合考虑短期及长期预后、病人及家属要求和医师的手技情况，选择适宜的手术进路。②术中应用显微外科技术，尽可能应用术中监测等辅助手段，保护正常神经组织。③尽可能保全脑干及重要神经功能，对肿瘤周围和穿越肿瘤的重要血管进行保护。④尽可能全切除 (多切除) 肿瘤。⑤追求合理、恰当的手术收益/风险率。⑥优化选择手术后的辅助治疗措施。

　　2.2 放疗和化疗是治疗颅底肿瘤的重要辅助手段 目前，虽然颅底外科学已取得了极大的发展，但放、化疗仍具有重要作用。当手术不能全切除肿瘤，或手术所致病死率较高时，病人应该接受放射治疗，肿瘤可能得到相对较长时间的局部控制。Debus等总结了1990~1997年立体定向放射分割治疗的37例脊索瘤和8例脊索肉瘤资料，脊索瘤的2年局部肿瘤控制率和生存率分别为82%和97%，5年分别为50%和82%，8年仍有40%和82%，仅1例出现晚发毒性并发症;脊索肉瘤的5年局部肿瘤控制率和生存率均为100%。Iwai等采用伽玛刀治疗77例颅底脑膜瘤病人，肿瘤大小平均为24.7 mm，其中5例肿瘤直径超过40 mm，平均随访25个月，68%的病人肿瘤体积缩小，肿瘤控制率为96%，79%的病人恢复工作。化疗同样是一种有效的辅助手段，2004年，欧洲癌症研究和治疗机构 (EORT) 发表的胶质母细胞瘤放疗联合替莫唑胺 (TMZ) Ⅲ期研究获得了良好结果：将573例胶质母细胞瘤随机分成标准放疗组与放化疗联合组，联合组中位生存期为15个月，放疗组为12个月，联合组2年生存率为26%，放疗组为8%，联合组中3~4级血液毒性者占7%，放疗组复发病人中5%补救使用TMZ后仍有效果。可见，对各种因素导致无法手术或手术无法全切的病人，放、化疗是一种有意义的选择。

　　个体化放、化疗实施原则：①对于不适宜手术的病人，可根据其个体特点及肿瘤特点进行针对性施行放疗或者化疗。②对于手术治疗病人按以下原则：a. 根据病理诊断和分级，制订术后治疗方案;b. 术中将新鲜切除的无菌肿瘤标本送实验室进行肿瘤细胞培养，检测肿瘤细胞对放疗、化疗的敏感性;c. 将切除标本进行肿瘤基因异质性筛查，对EGFR、DNA-依赖蛋白激酶 (DNA-PK) 及MGMT等标志物的表达进行检测，在基因水平判断肿瘤对放、化疗的敏感性;d. 对低度恶性、手术切除彻底的肿瘤，术后采用对症治疗，严密随访;e. 对于高度恶性肿瘤和未全切的低度恶性肿瘤，术后应根据肿瘤特点及病人个体特点，以细胞敏感性实验为参考，辅以放、化疗。

　　总之，我们在选择制定治疗方案时，应遵循颅底肿瘤的治疗规范化和个体化原则，重视在延长病人生命的同时，又能使其具有较好的生存质量。在临床上，外科医师应结合病人的具体情况，全面考虑，仔细判断，特别注意尊重病人及其家属的意愿，并取得他们的理解。在选择恰当治疗方案的同时，应加强多学科间的密切配合，并加强随访，随时制定针对性的治疗措施。如何在治疗效益和风险之间找到一个良好的平衡点，尚有许多问题需要在临床实践中进行不断探讨。