脑深部电刺激治疗难治性癫痫研究进展

　　作者：洪全龙 黄华品 作者单位：福建医科大学附属协和医院神经内科,福建 福州 350001

　　【关键词】 脑深部电刺激;难治性癫痫;丘脑底核;海马

　　在癫痫治疗中，约有70%患者经药物治疗能得到较好的控制，但仍有30%的患者药物控制不理想，发展成难治性癫痫。外科手术切除病灶是这部分患者的另一个选择，但部分患者癫痫灶无法定位，或病灶位于语言、感觉、运动区等不宜手术部位，因此只有50%难治性癫痫患者适宜外科手术治疗〔1〕。对于药物控制不好又不适宜手术的癫痫患者来说，神经电刺激成为较好的治疗手段，其中脑深部电刺激(DBS)是一种新的治疗手段，已经受到广泛的关注。DBS是通过立体定位的方法进行精确定位，在脑内特定的靶点植入刺激电极进行电刺激，从而达到治疗目的的一种新方法。本文从DBS的刺激靶点和时机、参数选择及可能的机制、存在的问题几方面就近年来的研究进行阐述。

　　1 DBS治疗难治性癫痫刺激靶点和刺激时机、参数选择

　　出现癫痫临床症状之前，如能快速检测出发作，可相应地进行有效的电刺激终止发作，这就要求有特异性和敏感性强的检测方法。目前已可运用线性和非线性各种分析方法来确定发作前的临界状态，使利用这种发作前的算法来确认刺激时机已成为可能。但由于把癫痫发作预报算法装配到植入装置中还需复杂的计算机技术支持，所以目前还未能完全运用到实际的临床治疗中〔2〕。这种程序化、反应性电刺激终止癫痫发作的治疗效果取决于刺激的各种参数如电流强度、持续时间、刺激波形、脉冲频率、刺激周期等，同时电极放置的部位和阴阳极的选择也会影响刺激的效果。当前各种刺激频率已经运用于治疗癫痫，但人类治疗癫痫发作时适宜的刺激频率仍没有确切的结论，而刺激频率的选择很大程度取决于刺激的部位。通常刺激点选择在癫痫触发点或被认为在痫性放电神经网络中扮演重要角色的结构如丘脑底核、尾状核、丘脑前核、丘脑正中核、黑质、海马、小脑等。

　　1.1 丘脑底核(Subthalamic nucleus,STN) STN是癫痫黑质控制系统(the nigral control of epilepsy system,NCES)重要环节，通过电刺激抑制STN或是将GABA能受体激动剂注入STN，均发现能不同程度抑制黑质网状部，继而抑制中脑背侧抗惊厥带，达到抗癫痫的效果。对于刺激时间，Vercueil做了5 s组和10 min组研究，5 s的双侧高频电刺激(130 Hz，60 ms,强度为刚好在刺激引起运动障碍的阈值以下)STN，发现可以抑制遗传癫痫敏感大鼠失神癫痫发作和脑电图上显示的棘慢波，单侧刺激没有效果，双侧持续刺激STN 10 min后棘慢波放电被暂时抑制，但是在2 min内重新出现，刺激前和刺激后，棘慢波放电累积持续时间并没有显著的改变〔3〕。应用前者的刺激参数电刺激STN 10 min，对大鼠单侧杏仁核注射海人酸(KA)点燃的边缘叶癫痫模型同样有抗癫痫效果。有人认为STN的刺激效果是频率依赖型，Lado〔4〕使用了130 Hz，260 Hz和800 Hz对氟替尔(Flurothyl)诱发的全面性强直阵挛发作大鼠STN进行了电刺激，结果130 Hz可以提高致痫阈，260 Hz没有影响，800 Hz降低致痫阈。高频电刺激对STN的影响尚有争议。Lee〔5〕通过胞内纪录技术，发现高频电刺激STN，在刺激期间动作电位增加，且在100～140 Hz达到最大，刺激后出现抑制效应，刺激时间越长，抑制越持久。这反映了高频电刺激对STN的作用并不完全是抑制。由于已有电刺激STN成功治疗运动障碍性疾病的经验，同时又有较多的刺激实验动物STN抗癫痫模型的研究，使STN成为治疗癫痫可能的靶核。目前已经有较多的临床应用报道，而刺激参数目前大多沿用了电刺激治疗帕金森病的设置。

　　1.2 丘脑正中核(Centromedian nucleus of the thalamus，CMT) CMT是上行性网状系统的一部分，与癫痫发作的病理生理过程有关。深部电刺激CMT控制癫痫发作的可能机制是去同步化和超极化上行性网状和皮层神经元。在一项对13例LennoxGastaut综合征的患者CMT电刺激治疗中，整体上发作次数降低了80%，同时明显提高患者的生活质量〔6〕。虽然CMT电刺激在控制大发作的次数上有明显的作用，但对于复杂部分性发作疗效却不肯定〔7〕。

　　1.3 丘脑前核(Anterior thalamic nucleus，ANT) Mirski等在给予戊四氮、已琥胺诱导豚鼠癫痫发作实验中，发现ANT的葡萄糖代谢水平增加，提示ANT参与癫痫发作的扩散。毁损双侧乳头体和ANT之间的联系纤维可阻止戊四氮诱导的癫痫发作。高频电刺激(100 Hz)ANT可提高戊四氮癫痫模型大鼠的发作阈值，低频电刺激作用却相反。有些报道称慢性ANT电刺激可加重癫痫发作，目前，动物实验ANT电刺激治疗癫痫的疗效仍存在争论〔8，9〕。

　　1.4 尾状核(Caudate Nucleus,CN) 在动物模型上，电刺激CN可以抑制嗅源性癫痫，在皮层和海马上用青霉素诱导的癫痫也可被电刺激CN所抑制。对于由氢氧化铝致痫的慢性动物模型，刺激CN取得的效果与刺激频率有关，在一个含有57例病人的研究中，Chkhenkeli〔10〕用4～6 Hz电刺激尾状核头部(caput muclei caudati，CNC)腹侧，可以引起新皮层、内侧颞叶癫痫样放电减少和中断癫痫样放电的传播。

　　1.5 黑质(substantia nigra,SN) SN是参与癫痫控制的重要结构。SN分成黑质致密部(SNpc)和黑质网状部(SNR)两部分，SNR是SN最大的部分，是癫痫SN控制系统的重要结构。相对于丘脑和STN等核团的高频电刺激已经在治疗运动障碍性疾病中广泛应用，以及癫痫的动物实验和临床应用不断出现，SN的电刺激研究目前尚比较少。Sabatino〔11〕研究了电刺激在SNpc和SNR对猫癫痫发作影响的差异，发现刺激SNR具有明显的抗痫作用，能减少80%研究对象的棘波发放的次数和强度，而SNpc仅对19%的个体有效。有人预先对SNR进行电刺激，结果显示延长了癫痫发作的潜伏期。Velísek等〔12〕在高频刺激SNR同时给予氟替尔，观察了氟替尔引起癫痫发作的致阈值。他们认为在成年大鼠，不管是单侧刺激还是双侧刺激SNR前份，均能提高氟替尔致阈值，对阵挛发作有效，而对强直发作无效;刺激SNR后份则对两者均无效。在幼鼠(出生后15 d)，不管双侧刺激SNR哪个部位，对强直阵挛发作和阵挛发作均有效，而单侧刺激没有效果。

　　1.6 海马(Hippocampus) 大量证据表明颞叶癫痫始于海马，从海马扩散到整个Papez环路。Velasco等〔13〕在对10位难治性癫痫的患者进行深部海马电刺激，其中有7位能有效的控制复杂部分性和全身强直-阵挛性癫痫发作，脑电图棘波数目减少。同一小组患者后续的慢性海马电刺激研究，其中有3位患者证实能持续有效地控制癫痫发作而无短期记忆力减退的不良副作用。Velasco等〔14〕对9例难治性癫痫患者进行海马癫痫灶电刺激，其中双侧刺激6例，单侧刺激3例。对这9例患者进行18个月到7年双盲的随访研究，发现其中有5例患者MRIs正常，发作减少了95%以上。4例患者出现海马硬化，发作减少了45%～70%。全部病人未发现有神经心理及其他方面的副作用，除其中有2例因植入装置孔道周围皮肤的腐蚀而被迫移出植入装置。

　　1.7 小脑(Cerebellar) 小脑电刺激可能是通过作用于抑制性purkinje细胞，抑制小脑传出到丘脑的兴奋性纤维，降低丘脑投射到皮层纤维的兴奋性，从而抑制皮层的兴奋性〔15〕。70年代Cooper等首次报道小脑电刺激控制癫痫的研究，34名患者中有18名发作频率下降50%以上。在对全身强直阵挛性发作和强直性发作患者2年的随访中证实了小脑电刺激可显著减少发作次数〔16〕。

　　2 DBS可能的机制

　　目前脑深部电刺激抑制癫痫发作的机制还不清楚，对于脑深部刺激治疗作用目前存在以下三种观点。

　　2.1 类损伤样效应 有些学者认为，DBS并不是达到控制癫痫发作所必需的，DBS的疗效是基于电极植入所造成的毁损作用〔17〕。

　　2.2 局部抑制效应 DBS抗癫痫发作的作用是由于电流作用于脑部特定结构引起的局部抑制，电刺激作用于脑内参与痫性放电触发、扩散、维持的神经网络、核团，从而达到抑制作用。对于直接电刺激癫痫灶也可以用这个假说来解释，源于刺激电流抑制过度兴奋的组织从而抑制癫痫的发作。Buerrier等〔18〕使用高频电刺激大鼠STN离体脑片，运用膜片钳技术观察到当刺激频率为100～250 Hz时，可出现神经元活动的生理性阻滞，在刺激结束后持续了6 min，认为这种效应是由Na+和Ca2+电压门控电流的减弱介导的。

　　2.3 投射抑制效应 除了局部抑制作用，DBS也可能是从刺激部位投射到其他中枢神经结构，产生投射抑制效应，影响痫性放电神经网络，这种投射抑制作用可能是通过激活抑制系统或抑制过度兴奋系统产生作用，如皮层底丘脑通路的逆向活化、癫痫的“黑质控制系统” 。癫痫的“黑质控制系统”论认为，存在着一个皮层下的黑质控制系统调节皮层神经元的兴奋性，继而影响癫痫发作，STN和SNR是其中两个关键的位点。STN主要接受来自皮层的谷氨酸能和苍白球的GABA能传入纤维，其发出兴奋性谷氨酸能纤维投射至SNR和苍白球(内侧部和外侧部)。刺激STN使其神经元活动受抑制，对SNR的兴奋性输出减少，进而解除SNR对中脑背侧抗癫痫带的抑制作用，产生抗癫痫作用〔19〕。皮层底丘脑通路的逆向活化学说认为，STN电刺激主要是通过逆向激活皮层底丘脑通路，抑制大脑皮层的兴奋而产生抗癫痫作用。Maurice〔20〕用250 Hz的频率刺激STN时可以在皮层纪录到由于皮层底丘脑通路的逆向活化而导致的皮层电位，皮层底丘脑通路的逆向活化降低了皮层的兴奋性，从而起到抗癫痫的作用。

　　3 目前存在问题

　　治疗各种癫痫综合症最佳的刺激靶点仍不明确。中央核、STN与皮层存在广泛联系，而丘脑前核和海马是边缘系统的一部分。从这方面讲，在治疗全身性发作时，中央核和STN为较适宜的刺激靶点，而丘脑前核和海马适宜作为部分性发作的刺激靶点。

　　治疗中具体的刺激参数目前仍不明了，尽管许多治疗中心应用间断性高频电刺激，而这些参数的选择大多数是参照治疗运动障碍性疾病和动物实验的数据。

　　目前研究缺乏严格意义上的空白对照组。迄今为止，大部分对照组在研究开始之前就已治疗刺激一段时间，而后按照交叉设计原则分为刺激组和对照组。一些研究发现植入电极而未电刺激治疗，亦能减少发作的次数，从而推测是由于电极植入所造成毁损作用引起的。这就很难对电刺激治疗作用作出确切的结论。

　　DBS治疗的长期有效性、副作用还有待进一步观察。目前发现，其并发症可能和植入刺激装置过程有关，包括5%的感染、5%～7.5%的颅内出血、电极折断、局部感染、皮肤溃疡等〔21〕。还有一个问题值得关注：慢性阈下刺激可能导致神经元的死亡。动物实验研究发现组织损伤与每一时程的电荷密度和总电荷有关〔22〕。

　　有关病人的选择，目前尚无统一规范标准。总的来说应依据电生理检查、影像学检查、临床资料、患者和家属的态度综合考虑。目前还面临和任何一项新技术一样的一系列问题，如经济价值和经济费用、伦理道德问题、专门技术训练的医护人员、临床经验和技术的积累等。

　　4 结论

　　DBS作为功能神经外科领域的一项新技术，丰富了癫痫的治疗手段，特别对于难治性癫痫、采用外科手术无法治疗的患者提供了新的治疗手段，相信随着越来越多的病人接受这项治疗以及DBS硬件技术的提高,DBS的治疗也会越来越完善。

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