头颈部皮肤恶性黑色素瘤研究新进展

作者:叶宗菊

 作者单位：277500 山东省滕州市中心人民医院口腔科        【关键词】  恶性黑色素瘤;皮肤;头颈部

    头颈部皮肤的面积仅占全身表面积的9%，而头颈部原发性皮肤黑色素瘤（Cutaneous malignant melanoma,CMM）大约占全身黑色素瘤的25%～30%［1］。本文就头颈部CMM的发病危险因素、术前检查、治疗以及随访复查等方面的近期进展作以下综述。

    1发病危险因素

    头颈部区域的好发可能源于多种因素，包括：日光曝射和皮肤黑色素细胞的区域性差异－头颈部区域皮肤黑色素细胞含量是其他区域的2～3倍［1］。日光曝射被认为是黑色素瘤形成和发展过程中最重要的因素。多年来，累积曝射和早期曝射（如儿童期的疱性晒伤）在CMM形成中何者更为重要，存在着争议。许多研究学者认为间歇性急性曝射更具危害性，尤其是儿童或青春期的此种曝射。长期以来，UVB(280～320nm)被认为是CMM成因中最关键的因素。最新的证据显示UVA（320～400nm）甚至可见光辐射也起关键作用。研究认为减少一定的日常曝晒（尤其是上午10点至午后2点这一时间段），穿戴衣帽防晒等，是一种有效的防护措施。因此，提高公众的认识和警惕性，对于降低CMM发病率，早期诊断CMM可能有一定益处［1］。

    一些间接证据支持一定表型的特征可能增加CMM发生的危险性。Rigel应用多变量分析法确定了六项CMM的独立危险因素：家族史，金色或红色头发，上背部的雀斑，20岁前三次或更多疱性晒伤的病史，十几岁时三年或以上户外工作史，存在光化性角化病。具备1或2项以上危险因素者发生CMM的危险性增加5倍，而具备3项或更多以上危险因素者则增加20倍［1］。

    近期的一些遗传学与分子生物学研究证实，CMM的发病与以下因素关系密切：

    家族性黑色素瘤/发育不良性痣综合征（FM/DNS）：家族聚集性黑色素瘤与发育不良性痣的关联性，于1978年被Clark等及Lynch等分别报道，并各自命名为BK痣综合征和家族性非典型性多发性痣和黑色素瘤综合征（FAMM）。FAMM的定义为：(1）一名或更多一、二代亲属中黑色素瘤病史;(2）超过50个皮肤黑色素痣，其中一些有非典型性的临床改变;(3）具备非典型性组织病理学特征的痣［2］。FM/DNS患者发展为黑色素瘤的危险率接近100%。

    着色性干皮病（XP）：该病患者发展皮肤癌的危险性是常人的100倍。该类患者对日光过度敏感，许多人常在10岁以前就有皮肤癌（包括基底细胞癌，鳞状细胞癌和黑色素瘤）发生。

    P16/MTS1肿瘤抑制基因的缺失是CMM发生中最重要的基因改变，被认为是“黑色素瘤易感基因”，因为在家族性黑色素瘤中，其经常处于失活状态，而且，在散发的CMM中，普遍存在P16/MTS1的部分或全部表达缺失［3］。

    有文献报道痣和黑色素瘤的p53指标（表达p53的阳性细胞百分比）有显著统计学差异，而且，还可用于预后参考，即与肿瘤厚度，远处转移及生存期，均具有统计学意义［4］。

    2治疗前评估及相关检查

    临床治疗前，往往依据原发肿瘤分期及浸润深度，进行进一步检查，Anderson等推荐以下检查［1］：

    分期  检查原位癌/ Clark’s I级 治疗（局部扩大切除）前无需检查I期或II期 CXR、LDHI期或II期并伴有T3（Clark’s IV 级）或溃疡

    CXR、LDH,考虑使用术前淋巴闪烁图检查（尤其是选择性淋巴清扫作为部分治疗计划时）T4或肿瘤局部复发

    CXR、LDH,考虑使用肿瘤转移影像学检查III期

    CXR、LDH、CT或颈部超声，考虑使用肿瘤转移影像学检查IV期    CXR、LDH肿瘤转移影像学检查注：CXR，胸部X线片；LDH，乳酸脱氢酶

    转移性病变的常规影像学检查包括胸腹部及骨盆区CT和脑部核磁（MRI）等，最近研究证实正电子发射体层摄影术（PET）在黑色素瘤转移的早期诊断中具有较高价值。体外实验证明黑色素瘤细胞较其他肿瘤有更高的FDG（葡萄糖的类似物）代谢率，因而PET成为诊断黑色素瘤早期转移的一种精确方法，对于术后瘢痕和肿瘤组织也有着良好的鉴别性［5,6］。有文献报道，PET用于检测黑色素瘤转移，灵敏度为94.2%,特异性为83.3%,综合精确度为89%，阳性预告值86%，阴性预告值93.0%。在肺转移的检测中，CT和PET有同等价值，而对于黑色素瘤的区域转移和纵隔淋巴结转移、肝转移、软组织转移的检测，PET要优于CT［6］。

    3治疗

    3.1手术治疗

    3.1.1原发灶 

    CMM原发灶的基本治疗手段仍然为手术，但就手术切缘的大小一直存在着争议。最新研究发现，对于较薄和中等厚度的黑色素瘤，可分别采用1cm和2cm的切除边界。但这些结果来自于躯干、肢端等病变的研究，而对于头颈部区域来讲，若要保证不造成严重的功能障碍和形态缺陷，又要达到以上要求往往很难。当考虑到组织保存时，术中冰冻切片判断切缘是一种好方法，虽然存在一定的假阴性，但若由有经验的手术医师和病理医师操作，可获得很好的灵敏度和特异性。

    3.1.2颈部转移灶  

    腮腺和颈淋巴结是头颈部CMM最常见的播散部位。原发肿瘤和阳性淋巴结之间的所有涉及淋巴通路均应在治疗中予以切除：（1）原发肿瘤位于颞部，前头皮，颜面者，伴随临床阳性淋巴结（Ⅱ级），应在颈清同时施行腮腺切除术；（2）原发肿瘤位于颏部或颈部者，则可能不要求腮腺切除术：（3）原发肿瘤位于后头皮者，则应考虑耳后和枕下淋巴结。

    临床中未发现区域性淋巴结转移（N0）者：对Ⅰ期患者，因转移率相对较低，所以除局部病灶的完全切除外，对颈部可考虑采取随访观察；对Ⅱ期患者，应考虑颈部选择性治疗，包括：

    选择性颈淋巴清扫（END）END的施行，首先应基于淋巴播散通路的掌握：以两外耳道连线为界，此线之前头皮和额部的肿瘤，最常播散于腮腺/腮腺周围淋巴结及颈上淋巴结，因此一般推荐采用腮腺切除术和外侧颈淋巴清扫。（1）以两外耳道连线为界，此线之后的头皮和枕部的肿瘤，最常播散于耳后，枕下和颈后三角淋巴结，因此推荐后外侧颈淋巴清扫。（2）若肿瘤位于颜面和颈部，则多播散于面部淋巴结，颏下，下颌下和颈部淋巴结，因此推荐肩胛舌骨肌上颈淋巴清扫。

 前哨淋巴结活检（SLNB）Gershenwald等［7］认为SLN的状态是预测患者预后（生存期）唯一最重要因素,伴有SLN转移的患者，是SLN阴性患者死亡率的6.5倍。对于I期、II期头颈部CMM患者，采用END虽可以降低转移率，但由于头颈部淋巴引流模式的复杂性和变异性，对于异常引流模式的患者，很容易使前哨淋巴结被遗漏，而采用SLNB，可使病理医师聚焦于更少的淋巴结，通过连续切片或免疫组化方法，对有无淋巴结转移进行更全面的检测，这样也就增加了转移检测的灵敏度［1,8］。

    众多研究显示约95%的头颈部CMM患者可检出前哨淋巴结，且假阴性率很低。头颈部CMM的前哨淋巴结（SLN）中，位于腮腺区域者不在少数。由于位于腮腺区域的SLN通常较小而且很难与周围腮腺组织区分，这些SLN的切除会伤及面神经，因此存在争议，甚至许多学者放弃了SLNB。有文献报道，推荐使用面神经监测器进行SLN切除，若SLN显示阳性转移，接下来可施行腮腺浅叶切除术和全颈的颈清［1,9］。

    关于SLNB的适应证问题，Kelly等［7］研究发现一些因素分别与SLN转移有独立的相关性，可以在对患者决定是否进行SLNB时作参考；包括Breslow厚度增加，Clark分级>III，溃疡及患者年龄<60岁。

    3.2放射治疗

    传统观点认为，黑色素瘤对于放射线呈抗拒性而不主张放疗。近些年来仍有人对放疗剂量及疗程作了研究。 Anderson等报道，对于II期、III期患者，5次给予300Gy剂量的术后放疗，可获得88%的局部控制。他们还主张，所有区域性淋巴系统未予手术治疗的II期患者，病理证实淋巴结转移或复发的患者以及适宜的淋巴结清扫术后患者，均应进行术后放疗。但应注意放疗对神经组织有害，眼部，中枢神经系统附近的病变，不采取放疗［1,10］。

    3.3化疗

    多用于治疗转移，复发的患者。文献报道达卡巴嗪是对晚期黑色素瘤疗效最好的一种化疗药物［1］，单独使用化疗药物往往效果较差，可能是因为药物较难通过细胞膜到达细胞内的作用位点。近些年来，国外一些学者研究使用电化学疗法（ECT）并取得良好效果。电化学疗法正是基于所有生活细胞存在电渗透性这一普遍现象，借助于短的强烈电波，使化疗药物如博来霉素更易进入细胞内发挥细胞毒作用，因此所有组织类型的肿瘤均对ECT敏感。文献报道，对于CMM患者，ECT有92.2%的总客观缓解率（完全缓解及部分缓解总和），而且副作用很小（仅观察到即刻的肌肉收缩和暂时性的治疗位点的红斑及轻度水肿，24h内可消退，无加强的博来霉素毒性反应）。ECT已被证实是一种很好的局部抗癌治疗方法，与免疫治疗结合的ECT疗法现今也已在临床研究中，预计也有可能会成为一种新的抗肿瘤疗法［11］。

    3.4免疫治疗

    目前主要有以下几种方法：生物反应调节剂（白细胞介素和干扰素）的应用、免疫刺激剂的应用和疫苗的应用。其中干扰素α2b的价值越来越受重视。文献报道，应用高剂量的IFNα2b，作为术后辅助治疗，可以在无瘤期和生存率方面获得显著改善。

    3.5生物化疗

    国内有文献报道，晚期CMM应用生物化学治疗的II、III期临床结果，有效率为20%～50%，完全缓解率8%～20%。美国MD Anderson肿瘤中心介绍序贯联合应用PDD+VLB+DTIC+IFNα+IL2的生物化疗方案，完全缓解率可达21%，其中半数完全缓解患者持续无瘤生存50～61个月［12］。

    目前大多数学者认为对于头颈部CMM治疗方案的选择应考虑原发肿瘤、区域淋巴系统和远处转移三方面内容。国外学者总结了依据肿瘤分期而制定的一系列治疗方案，现简述如下［1］：

    肿瘤分期治疗原位癌手术切除（边界0.5～1.0cm）I期手术完全切除（WLE）II期原发肿瘤——WLE（边界2cm，若≤1cm边界，可考虑辅助放疗

    区域性淋巴系统——密切监测，选择性颈清（END）或前哨淋巴结活检（SLNB）或选择性颈部照射（原发肿瘤WLE后）III期原发肿瘤——WLE

    区域性淋巴系统——颈清±腮腺切除术

    考虑术后放疗考虑全身系统性辅助治疗Ⅳ原发肿瘤——WLE区域性淋巴系统——颈清±腮腺切除术（淋巴结阳性者）

    远处转移灶——手术或放疗

    考虑系统辅助治疗（化疗、免疫治疗、生物化疗）

    支持疗法

    4术后随访

    关于CMM的随访，目前认为常规检查是其中的一个重要部分，在美国MD Anderson 肿瘤中心，随访的复查内容依据诊断时肿瘤分期而定［1］：

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