慢性精神分裂症患者血清脑源性神经营养因子水平分析

精神分裂症是最严重的精神疾病之一。目前对精神分裂症确切的病理生理机制尚无一致性的结论[1]。近几年来,神经发育异常学说越来越受到广泛的支持。精神分裂症患者脑部及外周的脑源性神经营养因子(br。in de⒒vcd neurotrophic factor,BDNF)的表达有异常"l。BDNF为神经营养因子(neurotrophic factors,NTFs)中的一种,1982年由德国神经生物学家Barde等首次从猪脑中纯化,它和神经生长因子、神经营养素3在氨基酸序列上有50%~60%的同源性,所以称其为神经生长因子家族。BDNF是神经营养素家族中的主要成员之一,其在大脑和外周神经元的存活、保持、生长及损伤后修复方面起着保护作用。同时,脑源性神经营养囚子在神经的可塑性上也起着重要作用。因为脑源性神经营养因子可穿过血脑屏障,血清BDNF的水平和大脑皮质中的BDNF的水平具有正相关。因此,血清BDNF水平能够反映大脑皮质中的BDNF的水平。但深入探讨BDNF与慢性精神分裂症不同症状群,新疆少有类似报道。为此,本研究通过分析BDNF与慢性精神分裂症评定量表总分及各因子分的相关性,探讨BDNF与慢性精神分裂症的关系。

1资料与方法

1,1临床资料选择⒛09年10月-2010年6月在新疆乌鲁木齐市安宁医院住院的病人,由2名精神科主治医师分别独立诊断后确定诊断为慢性精神分裂症。患者共82例(病例组)。其中男性58例(7O,7%),女性24例(29.3%),年龄18~59岁,平均(48.3±4,2)岁,发病年龄(21,7±5,6)岁,病程(15.6±7.3)a,受教育年限(11.6±3,6)a。同时选取新疆医科大学第一附属医院职工、学生、进修医师及部分在我院体检中心体检的健康人群100例为对照组,无精神疾病及精神疾病家族史。其中男性70例(70.0%),女性30例(30,0%)),年龄18~59岁,平均(46.55±4.7)岁,受教育年限(11,5±3.5)a。本研究经新疆医科大学第一附属医院伦理委员会审查批准,所有入组对象和(或)其监护人均对本研究的目的、流程等知情同意并签署知情同意书。纳入标准:完全符合《中国精神障碍分类方案与诊断标准》C第3∫扳)(Chinese dassifation and diagn°stic chteria of mental dis。rde13,CCM△3)精神分裂症的诊断标准;年龄18~60岁;性别不限;小学以上文化程度;有足够的视听水平完成研究所需的检查;通过一般体格检查、神经系统检查和精神检查;停服抗精神病药物1个月以上的复发患者。排除标准:现患有严重器质性疾病者;服用精神活性物质者;大量吸烟或饮酒者以及孕妇和哺乳期妇女;不接受问卷调查者;中途自动退出者;患者的监护人撤除知情同意书者;研究者考虑患者的病情而认为应该退出研究者。

1,2方法病例组及对照组在临床评定的当日或第2d早7:00~9:00抽取空腹取肘静脉血5mI',置于乙二胺四乙酸抗凝的塑料试管中,室温下放置1h后,转人4‘C下放置1h,·C离心10min(2000〃min),取血清放置在—80·C冰箱中储存备用。血标本采集当天进行简明精神病量表(BPRs)评定。采用酶联免疫吸附测定法(ELISA)测定BD NF水平(BDNF ELISA试剂盒购自美国Pr°mega程所致。Saffer等L叫研究也发现相当数量以阴性症状为主的精神分裂症BDNF水平低下,分析其原因可能为BDNF在神经发育损害包括参与神经元的迁移、细胞增殖、轴突生长,基因的蛋白质表达的改变,尤其在连接存活中起关键作用[ll]。这与张卫华等[12]报道的结果即BDNF可能与精神分裂症的病理机制之一的神经发育假说关系密切一致。精神分裂症患者尸检证实,在齿状回的粒细胞层,海马(尤其左侧CA4区)、中背侧丘脑、伏隔核、齿状回皮质、前额区域、运动皮质和内嗅皮质的浅层脑组织减少了5%。脑源性神经营养因子广泛分布于中枢神经系统,而BDNF保护神经元,促进神经元存活与损伤后再生可能主要通过以下机制完成:(1)BDNF调节细胞膜上钙离子通道蛋白的表达而影响钙离子流,也可能通过神经肽的表达来维持细胞内钙的稳态;(2)BDNF通过抗自由基损伤,提高细胞内抗氧化酶的活性及刺激细胞的修复;(3)BDNF通过转录因子调节神经元内基因的表达,抑制细胞凋亡的发生。而这种效应可能是通过诱导酪氨酸激酶受体B(tyrosine receptor kinase,TrkB)的表达增高来实现的,而酪氨酸激酶受体B是BDNF的特异性受体。BDNF的生理作用的发挥是通过与受体T钛B结合以后,活化的TrkB通过细胞质途径依次激活多种蛋白质和酶,使信号从胞质传人核内,最后导致基因表达模式的改变,从而引起BDNF细胞在生理学和形态学上的改变;(4)神经营养因子促进神经元正常功能所需的分子的表达,并维持正常信号的传递。大脑结构与脑功能的异常是精神分裂症的发病基础。而BDNF广泛表达于大脑的各个部分,构成了解剖学及生理学基础。

目前精神分裂症的主要临床表现之一的认知功能障碍,不仅是慢性精神分裂症的常见症状之一,也是其核心症状之一,其中学习和记忆功能的损害尤为明显。表明低水平的BDNF与慢性精神分裂症有关联。本研究显示,病例组血清BDNF浓度与BPRS量表中的缺乏活力因子分呈负相关,其相关性高于血清BDNF浓度与BPRS量表中的其他因子的相关性。本研究使用的BPRS症状条目详尽,基本能够比较全面的反映被评估者的精神状况,适用于患有重性精神疾病的患者,对于精神分裂症患者尤其适合。复习文献据上海精神卫生中心用BPRS对36例精神分裂症病人进行了评分,该量表的可靠性、实用性良好,因子分可以反映精神分裂症不同亚型及症状群的临床特点。本研究与白战生等[13]研究结果一致,即患者BDNF水平与BPRS量表中缺乏活力因子分呈负相关。提示精神分裂症不同亚型的大脑发育性损害的程度不同,可能其中的亚型存在大脑发育性损害进行性加重的可能。大脑BDNF浓度下降很可能是大脑发育性损害的一个重要物质基础。本研究表明,病例组血清BDNF水平与精神分裂症患者的发病年龄、患者病程、受教育年限无明显相关。

而张卫华等[12]认为,精神分裂症患者血浆BDNF水平与总病程呈负相关。与本研究结果不一致,分析其原因:其一,精神分裂症是一种复杂的脑部疾病,其研究对象的同质性目前科技水平无法保障。目前认为精神分裂症的临床表现为五维症状:即阳性症状、阴性症状、攻击敌意、认知损害、情感症状。然而这五维症状表现的差别却是很大的。这些症状虽然在精神分裂症中出现频率较高,但却不是特异的、可鉴别的核心症状。其阳性症状,如幻觉、妄想、思维解体或破裂、行为解体等也可见于有精神病性症状的双相情感障碍和抑郁症、分裂情感性精神障碍、阿尔茨海默病、儿童少年期精神病等;精神分裂症的阴性症状,如情感迟钝、思维贫乏、行为被动性、社会性退缩等也可见于治疗精神分裂症药物引起的锥体外系不良反应者、未治疗或慢性长期无缓解的抑郁症患者及离群索居缺少感觉刺激的人;攻击行为及敌意症状群可以出现在以暴力、自伤、自杀的伤害为特征的双相情感障碍、抑郁症、青少年品行障碍、边缘性人格障碍、儿童精神病和阿尔茨海默病,不与精神分裂症的阳性症状同时出现;德国著名精病学家Kraepelin于1896年提出了“早发性痴呆,很早就关注到精神分裂症的认知损害。

但认知损害还存在手各种原因的痴呆、精神发育迟滞、孤独症、脑卒中后认知功能障碍,以及近年来通过精细的神经心理学检查进一步发现抑郁症也存在认知改变;情感症状主要表现为焦虑抑郁症状群,临床诊断为分裂情感性精神障碍、双相情感障碍及焦虑障碍都具有这类症状,并非精神分裂症所特有。所以,精神分裂症的五维症状没有一个是精神分裂症特异的,当然也不是其他精神障碍所特有的。通过以上分析推测精神分裂症在大脑功能上的改变也是比较缺乏特异性的。故研究的不一致性可能是研究对象的同质性不一致导致的。其二,本研究为病例-对照设计,其本身研究存在不足。主要表现在于偏倚的风险增高。偏倚主要来自于两方面:第一,病例组和对照组是分别采样的;第二,采用回顾性方法对预测变量进行评估。为进一步明确研究的结果可用试验性研究设计。

综上所述,血清BDNF浓度与慢性精神分裂症存在一定关系。因本研究为病例一对照设计,虽然不能对血清BDNF水平与精神分裂症的关联做出因果性推论,但血清BDNF浓度可以间接反映大脑BDNF的浓度,提示低水平的BDNF可能是慢性精神分裂症的一个危险因子。

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