重组人5型腺病毒术中瘤腔内注射治疗脑胶质瘤的安全性研究
发表时间：2012-05-23 浏览次数：654次
作者：米中波,焦保华 作者单位：河北省赵县人民医院神经外科(米中波);河北医科大学第二医院神经外科(焦保华)
【摘要】目的 观察脑胶质瘤切除术后瘤腔注射重组人5型腺病毒注射液(安柯瑞)的安全性。方法 按入选标准筛选脑胶质瘤患者21例，给予手术切除后瘤腔内注射安柯瑞。治疗前对患者进行全面体检，治疗期间密切观察患者的生命体征和不良反应，并于术后第7天、4周进行血常规、血液生化、尿常规检查。结果 21例患者对安柯瑞术后瘤腔内注射耐受性良好，未见严重不良反应，主要不良反应是发热。结论 安柯瑞应用于脑胶质瘤瘤腔内注射有良好的安全性。
【关键词】 重组人5型腺病毒注射液,脑胶质瘤,安全性
脑胶质瘤是中枢神经系统常见的颅内原发肿瘤，国内资料统计约占35.26%～60.96%,平均为44.69%[1]，是颅内肿瘤中最难治愈的肿瘤。生物基因治疗是近年来发展兴起的治疗恶性肿瘤的又一种新途径。本研究通过对脑胶质瘤切除术后瘤腔注射重组人5型腺病毒注射液(安柯瑞)安全性的临床观察，为进一步评价安柯瑞在脑胶质瘤治疗中的作用奠定基础。
1 资料与方法
1.1 一般资料 按入选标准筛选出2007年12月至2008年5月入院的21例患者进入本研究。男13例，女8例;年龄18～71岁，平均年龄44岁。均为大脑半球胶质瘤。全切11例，近全切6例，大部切除4例。术后病理证实Ⅱ级7例，Ⅲ级7例，Ⅳ级7例(WHO分级)，P53(+)17例,P170 (+)15例，肿瘤体积2～15 cm3,中位体积7 cm3。
1.2 入选标准 (1)年龄>18岁，复发病例或有影像学资料、术中冰冻和术后病理证实为脑胶质瘤患者;(2)患者同意接受安柯瑞治疗，即同意接受术中瘤腔内注射;(3)体力状况0～2级(WHO分级)预计生存期大于3个月;(4)无明显肝、肾功能损害;(5)患者能配合随访，以观察疗效及不良反应;(6)Karnofsky评分60分以上;(7)患者或其法定代理人签署知情同意书。
1.3 给药方法及处理
1.3.1 药物制剂：药物制剂为安柯瑞制剂(上海三维生物技术有限公司生产)，乳白色悬液，每支0.5 ml，装在2 ml西林瓶中，比活性大于1∶60 TCID50，含5.0×1011病毒颗粒，保存于-20℃，使用时按说明方法配制。
1.3.2 临床试验使用剂量的确定：肿瘤体积小于10 cm3,应用1支，10～20 cm3，应用2支。
1.3.3 给药及操作方法 ：常规开颅术，术中冰冻证实为脑胶质瘤的患者，全切或大部切除肿瘤，瘤腔内分点注射，注射的速度缓慢以避免发生药物的溢出。注射深度不超过0.5 cm，以避免出血。
1.3.4 治疗期间处理：接受安柯瑞治疗的患者给予神经外科术后常规处理，若患者接受瘤腔注射后出现过敏反应症状，则给予相应抗过敏治疗;若出现发热，体温高于38.5℃时则应用退热制剂对症处理。
1.4 观察指标 患者治疗前及术后第7天、术后4周进行血常规、血液生化、尿常规检查。接受注射的术后患者并监测术后48 h体温,每隔2 h记录一次体温，若有体温高于37.4℃者，体温监测间隔应缩短至1 h。对出现流感样症状的受试患者应尽行严密的临床观察。不良反应由进行临床实验的临床医师小组依据回顾性分析进行判断的。不良反应与治疗的相关性采用以下标准：不相关、可能相关和相关。严重的不良反应包括致命性、威胁生命、致残和需要住院治疗的。不良反应的分析根据病因学是否与接受安柯瑞的治疗有关。
1.5 不良反应评价 不良反应评价采用NCI的不良反应分级，标准分为1～4级。
2 结果
本组21例,均为大脑半球胶质瘤。患者体温均有不同程度升高，其中体温低于38.0℃ 15例，38.0～40.0℃ 6例，其中最高体温达39.8℃ 1例。按NCI的不良反应(发热)分度标准，Ⅰ度15例，发生率为71.43%，Ⅱ度6例，发生率为28.57%。发热多发生在24 h内，7 d内均恢复正常。根据临床医师小组依据回顾性分析进行判断21例与安柯瑞治疗相关，3例Ⅰ度患者可能相关。患者血常规、血液生化、尿常规检查均未发现相关异常。
3 讨论
安柯瑞是用基因修饰过的腺病毒去攻击p53基因缺失或突变的肿瘤细胞。临床前研究和国内外的临床实验证明安柯瑞对多瘤种有效。
本实验结果显示：安柯瑞脑胶质瘤瘤腔内注射后主要不良术前MRI术后7 d CT术后3个月强化CT图1 颅脑影像学比较反应是发热。其中1例患者，术后24 h出现明显发热反应，体温达39.8℃，考虑可能与以下因素有关：(1)患者肿瘤体积较大，术中瘤腔即与脑室相通有关。(2)可能与药液溢入脑室系统有关。(3)可能与术后吸收热有关，高热为个体差异所致。大部分患者体温在术后72 h至1周时间内恢复正常，鉴于术后吸收热常于术后3 d内消退，我们考虑患者的发热反应与该药物使用有关。未发现肝肾功能的损害及其他严重不良反应。其中1例，患者，男，43岁，术中为全切，术后病理Ⅲ级(WHO分级)，P53(+)，P170(+)。术后3个月肿瘤未复发。该例患者表明安柯瑞脑胶质瘤瘤腔内注射不仅有良好的安全性而且在一定程度上可以抑制脑胶质瘤细胞的增殖，甚至杀灭瘤细胞。见图1。
综上所述，安柯瑞应用于脑胶质瘤瘤腔内注射有良好的安全性[2]，脑胶质瘤瘤腔内局部注射的方法是可行的，患者虽可能出现发热，但是均可在药物的干预后消退。初步观察，胶质瘤瘤腔内局部注射安柯瑞不仅有良好的安全性，而且有一定程度上的治疗作用。
【参考文献】
1 王忠诚主编.神经外科学.第1版.武汉:湖北科学技术出版社,2005.512512.
2 Chiocca EA.A Phase l openlabel，doseesoalation，multiinstitutional trial of injection with an EIBattenuated adenovirus，ONYX015，in to the Peritumoral region of recurrent maIignant giomas，in the adjuvant setting.Mol Ther，2004，10:958966.
