Rasmussen脑炎研究新进展

　　作者：张璠，　郑宏 作者单位：450008 郑州，河南中医学院研究生院(张璠);450000 郑州，河南中医学院第一附属医院儿科(郑宏)

　　【摘要】 Rasmussen脑炎是一种罕见的后天获得性进展性疾病，多在儿童期起病，具有严重致残性。该病病因尚不明确，早期诊断困难，药物治疗效果差，目前治疗Rasmussen脑炎的最有效方法仍是大脑半球切除术，但因其较大的创伤性以及可能出现的严重并发症而难以令患儿接受，更有效、更安全的治疗手段尚待探索。

　　【关键词】 Rasmussen脑炎/病因;　Rasmussen综合征/诊断;　病理特点;　临床特点;　诊断;　辅助检查;　治疗

　　Rasmussen脑炎又称Rasmussen综合征，是一种罕见的后天获得性进展性、累及一侧大脑的慢性炎症性疾病，表现为难治性局灶性癫痫、部分性癫痫持续状态(epilepsia partialis continua，EPC)和进行性神经功能缺损(偏瘫、偏盲、智力下降等)，因1958年由Rasmussen首先报道而命名。近年来，有关Rasmussen脑炎的研究虽有了很大进展，但该病的病因至今不明，早期诊断具有一定难度，更有效、更安全的治疗手段尚在探索中。现就其病因、临床特点、诊断及治疗、发病机制、病理特点等方面作一综述。

　　1　疾病概况

　　1.1　病因

　　Rasmussen根据该病患儿脑组织内的免疫反应(如淋巴细胞浸润和小胶质细胞结节)，考虑本病的病因系病毒感染所致。但是进一步研究发现，并非所有Rasmussen脑炎患儿组织标本中均存在病毒感染的证据[1,2]。目前尚无证据证实病毒感染是导致Rasmussen脑炎的直接原因。

　　1.2　临床特点

　　1.2.1　病程分期

　　典型病例临床表现可分为3期[35]。(1)前驱期：以偏侧抽搐及轻偏瘫为特点，偏瘫持续时间平均7.1个月(数月至8.1年)。有1/3的患儿不经过前驱期直接进入急性期。(2)急性期：特点是频繁的癫痫发作和进行性偏瘫，此期癫痫发作常常表现为EPC，伴进行性的偏瘫、偏盲和认知功能障碍。急性期平均持续时间为8个月。(3)后遗症期：以进行性智能减退为特点，癫痫发作频率可有所减少，随病情进展可有精神症状和智力减退，渐进性的精神神经心理损害，大脑半球进行性萎缩。此期脑影像学检查可有明显的，常为一侧性的脑病变和脑萎缩。轻偏瘫是最有价值的指标，因轻偏瘫连贯地存在于全病程。

　　1.2.2　癫痫发作特点

　　有报道称癫痫是本病最常见的首发症状，1/5的患儿表现为全面性或局灶性癫痫持续状态，1/3表现为全面强直阵挛发作，其他为部分性发作。3/4的患儿在疾病过程中出现局灶性运动性发作，50%以上出现EPC[4]。

　　Rasmussen脑炎癫痫发作有3个特点：(1)同一患儿癫痫发作形式多种多样;(2)频繁发作的EPC;(3)为难治性癫痫，尤其是EPC更为难治[6]。EPC有以下特点：(1)抗癫痫药物无效;(2)不像其他运动性发作，如Jacksonian发作，EPC无蔓延的趋势;(3)通常短时间内不会停止发作。

　　1.3　诊断

　　2005年Bien等[7]提出的诊断标准分为A、B两部分。A部分：(1)局灶性癫痫(有或无持续性局限性癫痫)和一侧皮质损害;(2)脑电图示一侧脑半球慢波伴或不伴痫样放电;(3)MRI示一侧半球灶性皮质萎缩伴至少下列之一：灰质或白质T2/FLAIR高信号，同侧尾状核头高信号或萎缩。B部分：(1)持续性局限性癫痫或进行性一侧皮质损害;(2)MRI示进行性一侧半球灶性萎缩;(3)组织病理学检查示脑组织T细胞和小胶质细胞浸润，如果脑组织中出现较多的巨噬细胞、B细胞或浆细胞或病毒包涵体则可排除Rasmussen脑炎。如果具备A部分3项指标或B部分2项指标，即可诊断为Rasmussen脑炎。

　　1.4　辅助检查

　　1.4.1　脑电图

　　目前对于Rasmussen脑炎患儿脑电图的研究最为广泛，尽管脑电图能够对发作间期和发作期的异常放电进行定位，但脑电图记录的改变有时是非特异性的。Granata等[6]指出，Rasmussen综合征的特征性脑电图改变是病变脑半球，尤其是中央和颞区导联出现多形性δ波活动。癫痫发作时可见到痫样放电(棘波、不规则棘、尖波)，部分病例可为双侧性。发作期脑电图差异很大，很少固定在某一局部[8]。但早期阶段惊厥不频发时，不一定同时有痫样放电。

　　因Rasmussen脑炎的放电起源部位非常局限、电压较低或位于脑沟内，头皮电极很难对致痫病灶定位。

　　1.4.2　MRI

　　由于脑活检受到严格的限制，神经影像学，尤其是MRI就成了最重要的诊断检测手段。病程早期神经影像学检查可正常。张月华等[9]报道Rasmussen脑炎患儿的特异性影像学表现为进行性一侧半球萎缩及T2和(或)FLAIR异常信号是其最为客观及有力的诊断证据。但由于Rasmussen脑炎病情的复杂、多变性，不同的病例可能会出现不典型的影像学表现。

　　1.4.3　单光子发射计算机断层成像术(SPECT)

　　对于Rasmussen脑炎患儿早期阶段的病灶评估SPECT可作为病变范围扩展的标志。SPECT显示发作间期受累的大脑半球呈低代谢表现，其显示的病变范围比影像学结构的改变更为广泛。但目前对于发作期SPECT的研究尚缺。Burneo等[10]报道了1例Rasmussen脑炎患儿，临床症状显示很可能为右半球病变，但脑电图提示双侧半球的异常放电，进行发作期SPECT扫描提示右半球高灌注，主要累及额叶，为术前定位提供了指导。因此，发作期SPECT扫描对于Rasmussen脑炎患儿的病灶定位具有非常重要的价值。

　　1.4.4　实验室检查

　　目前尚无特异性的实验室检查可支持Rasmussen脑炎诊断。Rasmussen脑炎患儿脑脊液可为正常，或有少量淋巴细胞和轻度蛋白增高。有关寡克隆带的阳性率各家报道不一，因此，脑脊液并不能作为确诊Rasmussen脑炎的标准试验。

　　1.5　治疗

　　1.5.1　抗癫痫药

　　抗癫痫药物治疗EPC无效，虽然对其他类型的发作有一定的效果，但不能为了控制癫痫发作而盲目过量使用抗癫痫药物。

　　1.5.2　免疫治疗及血浆置换

　　尚未取得长期肯定的疗效。

　　1.5.2.1　类固醇类药物治疗

　　对于病程在15个月以内者，应用甲基强的松龙400 mg/(kg?d)静脉滴注3次后改为强的松2 mg/(kg?d)口服3～24个月，期间逐渐减量，数月后可使发作减少，神经症状好转，效果较好。作用机制可能是抗癫痫、保护血脑屏障或抗炎作用。

　　1.5.2.2　静脉滴注丙种球蛋白

　　作用机制可能为阻断内源性抗体合成，短期内有疗效，但停药后易反复。

　　1.5.2.3　免疫抑制剂

　　环磷酰胺可减少激素或丙种球蛋白无效者的发作次数，但尚缺乏确切依据。

　　1.5.2.4　血浆置换

　　可将血中抗谷氨酸受体3除掉，有一定疗效，治疗后前7周发作次数减少80%，认知、语言及偏瘫均有改善，但以后4周又有恶化趋势[11]。

　　1.5.3　大脑半球切除术

　　一侧半球切除术是目前认为治疗Rasmussen脑炎最有效的治疗方法，不仅能控制癫痫发作，且能中止智力倒退。故主张功能受损之前尽早进行手术，病程越短，年龄越小，手术效果越好。但术后可能出现痉挛性癫痫、语言障碍以及偏瘫、偏盲(若切除的是主侧半球)等。

　　2　发病机制

　　虽然近50年来，国内外对Rasmussen脑炎的发病机制已进行大量研究，并在病毒病因学、免疫学方面取得一定研究成果，但都未有明确证据表明哪一种因素与Rasmussen脑炎发病确切相关，多认为是一种自身免疫性疾病。同时因该病发病率低，相关资料相对较少，因此其发病机制仍有待进一步系统研究。近年来研究发现，Rasmussen脑炎感染后的免疫反应包括体液和细胞免疫可能是本病发病的重要机制。

　　2.1　免疫反应

　　2.1.1　体液免疫

　　有学者在患儿体内发现抗谷氨酸受体(GluR3)的自身抗体，给实验兔注射谷氨酸受体可使之出现频繁的癫痫发作，临床及病理学特征与Rasmussen脑炎基本相似[12]。而应用反复血浆置换减少血清中的谷氨酸受体滴度后患儿癫痫发作频率减少，临床神经功能症状明显改善，因此考虑Rasmussen脑炎可能是一种通过谷氨酸受体抗体介导的自身免疫性疾病。随后很多可以激活谷氨酸受体使神经元及胶质细胞兴奋的抗体在Rasmussen脑炎患儿身上被发现，如细胞质突触前蛋白Munc 18的抗体、抗谷氨酸受体ε2自身抗体[8,13]。但是Levite等[14]1999年发现谷氨酸受体免疫鼠改变与Rasmussen脑炎典型的病理变化完全一致，但不能复制癫痫，即使诱导进入脑内进而破坏血脑屏障也未能复制癫痫。另有作者发现谷氨酸受体抗体对Rasmussen脑炎并不是特异的，也可见于其他类型癫痫中，尤其是顽固性“灾难性癫痫”[15]。而且，抗谷氨酸受体抗体对Rasmussen脑炎不具有特异性，很多Rasmussen脑炎患儿的抗谷氨酸受体抗体阴性[16,17]。说明Rasmussen脑炎的病理改变仍存在其他的病理机制。

　　2.1.2　细胞免疫

　　近年来研究显示，Rasmussen脑炎的病理是多灶性、进展性的，由神经胶质和T淋巴细胞免疫介导，T淋巴细胞可能启动这一过程，最终导致神经元损伤。这种自身免疫过程是细胞介导而非体液介导[16,17]。

　　镜下可见Rasmussen脑炎病灶周围T淋巴细胞浸润，研究发现与上述T细胞相关的T细胞受体在Rasmussen脑样本中高表达。进一步免疫组化研究显示，细胞毒性T淋巴细胞释放颗粒酶B可导致神经元的凋亡、脑组织萎缩[8]。Bauer等[18]发现星形胶质细胞凋亡及随后导致的这些细胞的丢失是Rasmussen脑炎的特征性现象，且皮质及白质内均可出现。颗粒酶B淋巴细胞贴附于病灶中仅存在于星形胶质细胞上，且这些淋巴细胞中的颗粒酶B颗粒趋向于淋巴细胞膜。由此认为，细胞毒T淋巴细胞的特异性攻击可能是Rasmussen脑炎患儿的星形细胞丢失的一个重要机制，而星形细胞丢失在神经元功能丧失、诱导癫痫发作以及加速神经元细胞死亡中可能起一定的作用。

　　2.2　基因突变

　　Rasmussen脑炎也可能与基因突变有关，Ohmori等[19]在Rasmussen脑炎患儿中发现了SCN1A基因的突变，该基因编码钠通道α亚单位其突变可能引起癫痫的症状。

　　3　病理特点

　　Rasmussen脑炎患儿的大脑标本主要表现为弥漫性脑组织萎缩，蛛网膜增厚，蛛网膜下腔增宽。病理改变主要为皮质受损，枕叶受累最轻，基底核、脑干和小脑亦可被累及。开始时为局限性炎症，逐渐发展至一侧半球，甚至有60%～70%的患儿表现为双侧受累。

　　病理学上有胶质增生，神经胶质结节形成，并在血管周围有淋巴细胞浸润、聚集，呈“套袖”样的特异性改变[20]。Robitaille等将Rasmussen脑炎的皮质病理变化分为4期：Ⅰ期(早期)，大脑皮质仅出现轻度局限性炎症及胶质细胞增生，神经元的丢失轻而局限，小胶质轻、中度增生，T淋巴细胞轻、中度浸润，少数形成细胞簇和血管周围套。Ⅱ期(中间期)，大脑皮质各层均出现炎症和胶质细胞增生，多灶性中、重度神经元丢失，各层均有星形细胞明显增生、小胶质激活和T淋巴细胞明显浸润，常见血管周围套。Ⅲ期(晚期)，大脑皮质各层均出现变性和胶质细胞增生，神经元丢失严重，各层均可见由大圆形细胞形成的星形细胞。Ⅳ期(终末期)，大脑皮质各层均出现囊性变和胶质细胞增生，神经元丢失严重而罕见神经元。

　　Rasmussen脑炎的病理学特征是该病诊断的重要标准之一。研究发现Rasmussen脑炎患儿的病理组织标本软脑膜及血管周围浸润的T淋巴细胞主要为CD8+T淋巴细胞，而CD79a+、CD20+的B淋巴细胞和CD10+细胞少见。所有病例显示弥漫性小胶质细胞增生，部分病例出现局灶性胶质结节，未见病毒包涵体[20]。

　　在Rasmussen脑炎患儿组织病理学研究中发现CD20+(B细胞)和CD138+细胞(浆细胞)非常少见，可作为除外Rasmussen脑炎的标准。典型的病理学表现(神经细胞脱失，胶质细胞增生，胶质结节形成，血管周围CD8+淋巴细胞浸润呈袖套样改变)可以帮助临床非典型的病例确定诊断，而病理如果出现B淋巴细胞或病毒包涵体则可以除外Rasmussen脑炎的诊断[11]。

　　总之，Rasmussen脑炎是导致一侧半球严重受损的后天获得性进展性疾病。该病病因尚不明确，早期诊断困难，尽早发现并明确诊断对于诊治该病具有重要意义。目前药物治疗Rasmussen脑炎的效果较差，最有效方法仍是大脑半球切除术，但因其较大的创伤性以及可能出现的严重并发症而难以令患儿接受。更有效、更安全的治疗手段尚待探索。

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