亚低温治疗重型颅脑损伤病人纤维蛋白原和D-二聚体的变化及其临床意义

　　作者：李钢　　作者单位：海口市人民医院 中南大学湘雅医学院附属海口医院 1. 神经外科; 2. 检验科， 海南 海口 570208

　　【摘要】目的 观察重型颅脑损伤病人在亚低温和常温治疗状态下纤维蛋白原 (Fbg) 与D-二聚体 (D-dimer) 差异及其临床意义。 方法 43例单纯性、重型颅脑损伤病人随机分为亚低温治疗组和常温组，两组性别、年龄、GCS评分无显著差异。伤后5次 (6 h、12 h、24 h、48 h、72 h) 检测Fbg和D-dimer，并记录GOS评分。 结果 ①两组Fbg值在伤后6 h、12 h、24 h、48 h差异显著，但伤后72 h两组差异不显著。两组Fbg值在伤后6 h均较高，常温组升高幅度更明显。两组Fbg值在伤后12 h下降，亚低温组降低程度较常温组小。②两组D-dimer在伤后6 h明显升高，常温组升高更明显;其在伤后6 h、12 h、24 h差异显著，而在伤后48 h、72 h差异不显著。③亚低温组GOS评分优于常温组，差异显著。 结论 在颅脑损伤后4h即开始实施亚低温治疗能改善伤后的高凝状态，并减轻继发纤溶亢进。亚低温治疗缓解了凝血功能紊乱，是其能起到脑保护作用和改善治疗效果的机制之一。

　　【关键词】 颅脑损伤 温 人工 血液凝固障碍

　　The change and its clinical relevance of fibrinogen and D-dimer after sub-hypothermia therapy

　　in patients with severe traumatic brain injury

　　LI Gang, SHI Keshan, CAO Zuowei, et al.

　　Department of Neurosurgery, Haikou Municipal Hospital, Affiliated Haikou Hospital of Xiangya School of Medicine,

　　Central South University, Haikou 570208, China

　　Abstract: Objective To observe and analyze the difference in fibrinogen (Fb) and D-dimer between the sub-hypothermia and normal temperature therapy groups and its significance in patients with severe traumatic brain injury. Methods The 43 patients who had simple severe head injury were randomly divided into two groups: sub-hypothermia group and normal temperature control group. There was no significant difference in gender, age and GCS score between the two groups. Fb and D-dimmer were detected and the GOS score recorded at five time points (6, 12, 24, 48 and 72 h after head injury). Results ① The difference in Fb level was significant between two groups at 6, 12, 24 and 48 h, but not significant at 72 h. Fb level was higher in control group than sub-hypothermia group at 6 h, and decreased in both groups but decreased more in control group at 12 h. ② D-dimer level increased obviously in both groups, especially in the control group. The difference was significant at 6, 12, 24 h after trauma but not significant at 48 and 72 h. ③ GOS was better in the sub-hypothermia group than in the control group, and the difference was significant. Conclusion Sub-hypothermia therapy at 4 h post head injury in the patients with simple severe head injury could improve the hypercoagulable state and reduce the possibility of subsequent hyperfibrinolysis. Improving coagulopathy may be one of the mechanisms of sub-hypothermia therapy in protecting brain tissue and improving the outcome of the patients with traumatic brain injury.

　　Key words: craniocerebral trauma; hypothermia, induced; blood coagulation disorders

　　亚低温治疗能降低新陈代谢、减少兴奋性氨基酸和自由基的释放、减少乳酸堆积和减轻细胞骨架结构的损伤程度，临床用于重型颅脑损伤病人的治疗。在亚低温治疗过程中，病人凝血功能可发生不同程度改变[1-2]。2006年10月~2007年11月，本科收治单纯性重型颅脑损伤病人43例，本研究观察临床亚低温治疗 (病人体温32~35 ℃，持续3 d以上) 对于重型颅脑损伤病人凝血功能的影响。

　　1 对象与方法

　　1.1 病例筛选

　　1.1.1 纳入标准： 单纯、急性重型颅脑损伤 (GCS≤8分) 病人，外伤后4 h内入院并能顺利获取血液标本，年龄16~70岁，进入研究观察组病人均签署接受本项研究的知情同意书，其中亚低温组病人能在入院后顺利签署知情同意书并立即开始降温治疗。

　　1.1.2 排除标准： 有其他重要脏器或严重软组织损伤;开放性颅脑损伤;发生创伤性休克;孕妇或经期妇女;有肝病史、血液病史等影响凝血功能的疾病;近期有抗凝治疗的病人。

　　1.1.3 剔除标准： 病人转院或家属提出退出治疗;颅内血肿量超过30 ml、在观察期 (72 h内) 需接受手术者;接受亚低温治疗出现严重并发症而终止亚低温治疗者;观察期 (72 h内) 病人死亡或因病情需要给予成分输血、使用影响凝血、纤溶功能的药物等。

　　1.2 分组及治疗方法 　　 入选病人43例，其中男30例，女13例。受伤原因：交通事故伤19例，摔伤或坠落伤15例，打击伤9例。入院时均有意识障碍，GCS评分≤5分15例，6～8分28例。伤后首次头颅CT扫描均有明确脑挫裂伤，但未达到手术指征。入院时一侧瞳孔散大7例，双瞳孔散大4例 (排除脑疝导致的瞳孔散大)，瞳孔不规则10例，无变化22例;肢体偏瘫21例;巴彬斯基征阳性35例。

　　本组研究对象在受伤入院后按性别采用抽签法进行随机化分组：亚低温治疗组和常温对照组。进入亚低温治疗组并完成观察病人20例 (男13例，女7例)，年龄16～66岁，平均 (37.1 ± 15.7) 岁;病人入院后进入亚低温室行气管切开或气管插管，以呼吸机辅助呼吸或控制呼吸，应用电子冰毯、冰帽和冰块降温，同时给予冬眠肌松合剂 (氯丙嗪100 mg + 异丙嗪100 mg + 卡肌宁200～400 mg + 生理盐水500 ml)，体温控制目标32.0～35.0 ℃，监控肛温以指导低温治疗，持续亚低温治疗72 h后复温，以每4 h复温1 ℃的速度在10～20 h使病人体温恢复至36.5～37.0 ℃;进入常温对照组并完成观察病人23例 (男17例，女5例)，年龄18～61岁，平均 (39.0 ± 14.2) 岁，体温控制的目标为37.0～38.0 ℃。两组除亚低温外其他治疗方案相同。

　　两组性别、年龄无统计学差异 (P 值分别为0.381和0.632)。亚低温组GCS评分3～5分7例，6～8分13例;对照组GCS评分3～5分8例，6～8分15例，无统计学差异 (P = 0.619)。

　　1.3 血标本采集及检测 颅脑损伤后6 h、12 h、24 h、48 h、72 h分别从肘静脉采血样1.8 ml，以0.13 mmol/L枸橼酸钠 (1∶9) 进行抗凝处理，分离血浆检测纤维蛋白原 (Fbg) 和D-二聚体 (D-dimer)。检测使用的套装试剂盒由海口科华生物技术公司提供 (美国德灵公司生产)。

　　1.4 统计学方法　　 计量指标以均数 ± 标准差 (x ± s) 表示，采用SPSS11.5软件，行One-Way ANOVA、重复测量方差分析、χ2检验，以P <0.05为差异具有统计学意义。

　　2 结 果

　　2.1 Fbg变化重复测量方差分析显示治疗方法与时间之间有交互作用 (F = 14.452，P = 0.000)，说明随着时间的增加，两组Fbg的变化趋势不同。进一步分析单独效应，结果显示两组伤后6 h、12 h、24 h、48 h的Fbg变化差异显著 (P值分别为0.003，0.000， 0.000，0.024)，两组内不同时间点之间的差异也有显著性 (P值均为0.000)。

　　2.2 D-dimer变化重复测量方差分析显示治疗方法与时间之间有交互作用 (F = 5.419，P = 0.000)，说明随着时间的增加，两组D-dimer的变化趋势不同。进一步分析单独效应，结果显示两组在6 h、12 h、24 h差异显著 (P值分别为0.002，0.026，0.020)，48 h、72 h时差异不显著 (P值分别为0.378，0.247)。各组内不同时间点之间的差异显著 (P值均为0.000)。

　　2.3 预后情况 　　以GOS评分来评价病人的预后情况 (死亡病人在死亡时间记分，存活病人在伤后3～6个月进行评分)。本研究中亚低温组GOS评分 1～3分7例，GOS 4～5分13例;常温对照组GOS 评分1～3分15例，GOS 4～5分8例，两组间差异具有统计学意义 (P = 0.047)。

　　3 讨 论

　　文献研究认为亚低温治疗具有脑保护作用，其机制如下[3-4]：①降低脑组织细胞的氧耗量，减少乳酸堆积;②保护血-脑屏障，减轻脑水肿;③抑制内源性毒性产物对脑组织细胞的损害作用;④减少神经细胞钙内流，阻断钙离子超载所致的细胞损害;⑤减少脑细胞结构蛋白的破坏，促进脑细胞结构和功能的修复。但是目前有关亚低温治疗对颅脑损伤病人凝血功能影响的研究结论存在分歧，值得大家重视。我们在获得病人家属知情同意的基础上，将43例单纯性重型颅脑损伤病人进行随机分组，并分别给予亚低温和常温治疗，观测不同温度治疗状态病人Fbg和D-dimer的变化并进行统计分析。

　　实验观测结果显示：①常温对照组Fbg下降程度比亚低温组明显，组间差异具有统计学意义;结果表明亚低温治疗对Fbg变化存在影响，可能减轻颅脑损伤导致的高凝状态，减少Fbg消耗，因此，随后的纤溶功能改变也较轻。②伤后检测D-dimer明显升高，但亚低温治疗组较对照组病人低，差异具有统计学意义。D-dimer是交联纤维蛋白原的特异性降解产物，是高凝状态及继发纤溶亢进的一项特异性指标，D-dimer在亚低温组升高较对照组幅度小，意味着亚低温治疗组病人高凝状态的程度较对照组病人轻，而且临床实施的亚低温治疗并未加重纤溶亢进。③亚低温治疗组病人的预后较对照组好，这与亚低温组病人的凝血指标异常的幅度较小是一致的。

　　颅脑损伤后由于脑组织中富含的组织因子释放入血，常会诱发凝血功能紊乱，加重脑损害。我们前期的临床研究也发现单纯性重型颅脑损伤病人在损伤后早期 (4 h) 出现高凝状态，然后发生继发性纤溶亢进[5]。有研究认为：颅脑损伤后实施亚低温可改善病人伤后的高凝状态[6]，其机制如下：①亚低温能降低脑组织耗氧量、减少乳酸堆积、减轻脑水肿、抑制内源性产物的生成和释放、减少Ca2+内流、抑制凝血酶对脑组织的神经毒性作用等，从而抑制脑组织释放凝血活酶，达到抑制高凝状态;②与亚低温抑制凝血因子和酶的功能有关。因此，亚低温对脑损伤后的凝血功能有积极的保护作用，可防止脑损伤后的高凝状态，并减轻高凝状态后的纤溶亢进，在临床上对预防损伤后继发性脑出血是一种有效而积极的治疗手段。巩守平等[7]在实验性大鼠脑损伤实施亚低温治疗后，发现血小板计数早期下降和聚集功能降低，表明亚低温对颅脑损伤后的高凝状态有一定的改善，可预防因高凝带来的血液黏稠度增加、血流缓慢等不利于神经功能恢复的因素。值得关注的是：对重型颅脑损伤病人实施亚低温治疗，在改善病人高凝状态的同时，是否加重继发的纤溶功能亢进而引起出血倾向的问题还有待进一步研究。

　　我们的观测结果说明：对重型颅脑损伤病人早期给予适当的亚低温治疗 (体温维持32.0～35.0 ℃)，减缓了早期的高凝状态，减少了凝血因子消耗，因此，不会加重纤溶亢进或引起出血倾向。这与早期文献报道[8]存在差异，可能与两个因素有关：一是本研究在病人颅脑损伤后4 h即开始严格执行亚低温治疗，有效地抑制了颅脑损伤诱发的血液高凝状态;二是体温维持在32.0～35.0 ℃，对于促进纤溶亢进和破坏血小板的作用有限，由于早期高凝状态受到控制，凝血因子消耗减少，使后续的纤溶亢进也相对减缓。因此，推测亚低温治疗能起到脑保护作用。在改善颅脑损伤病人治疗效果的机制中，凝血功能紊乱得到纠正可能是其中的机制之一。

　　【参考文献】

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