脑出血继发性脑损伤中炎性细胞因子的作用

　　作者：李银 作者单位：河北北方学院附属第二医院神经内科，河北 宣化 075100

　　【关键词】 脑出血 创伤和损伤 炎症趋化因子类

　　近年来的研究发现，多种细胞因子如白细胞介素及肿瘤坏死因子介导免疫和炎症反应，参与了继发性脑损伤的病理生理过程。有研究证实，脑出血后脑组织内存在着中性粒细胞和巨噬细胞浸润，小胶质细胞激活和炎性细胞因子参与炎症的反应[1]。动物实验证实，脑出血后存在炎症反应，且较非出血性脑损伤更为明显[2]。脑出血后出血部位和周围组织存在炎症反应，是脑出血后引起继发性损伤的病理生理的重要环节[3]。

　　1 炎性细胞的作用

　　1.1 炎症反应 是指具有血管系统的活体组织对损伤因子的防御反应，在脑出血的血肿内和血肿周围存在炎症反应，是以中性粒细胞、巨噬细胞、活化的小胶质细胞渗出为特征。脑出血后6h多形核白细胞在小血管内聚集，48h在血肿周围浸润达高峰，并释放多种炎性细胞因子[4]。Rosenberg等[5]、Xue等[3，6]和郭富强等[7]李银等[8]研究表明，脑出血早期(6～12h)都会出现中性粒细胞浸润，脑出血6h内偶见有散在的炎性细胞浸润，脑出血6～12h可见血肿周围脑组织轻度损伤，偶见脑组织细胞及纤维水肿，偶见神经细胞核固缩，可见散在炎性细胞浸润，12～24h脑损伤逐渐加重，脑组织水肿逐渐加重，炎性细胞浸润明显，在24～48h达高峰。这说明中性粒细胞浸润的数量和脑组织损伤程度有相关性。Del Bigio等[9]研究证实多形核白细胞在小血管内聚集与血管内皮细胞相互作用可以阻塞血管而发生局灶脑缺血，造成脑组织损伤。

　　1.2 小胶质细胞增生 中枢神经系统中的小胶质细胞来源于胚胎期的骨髓单核细胞，是脑内免疫反应的递呈细胞和主要的免疫反应细胞，在中枢神经系统免疫炎症反应过程中发挥非常关键的作用。正常情况下小胶质细胞处于静止状态。动物实验表明，脑出血后4h小胶质细胞增生，其反应可持续4周，能对神经元造成一定的损伤[3]，小胶质细胞可通过直接接触神经细胞发挥脑内吞噬作用，还可通过释放或分泌TNFα和氧自由基等而发挥细胞毒性作用，从而对神经细胞造成损伤，参与脑出血血肿的炎性反应，而引起继发性脑损害。

　　2 炎性细胞因子的作用

　　炎性细胞因子是一组由淋巴细胞单核巨噬细胞和血管内皮细胞等产生的免疫活性分子。在中枢神经系统中，有神经细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞分泌的，如IL1、IL6、IL10、及TNFα等。

　　2.1 IL1 是促炎症细胞因子，主要由单核巨噬细胞和淋巴细胞产生，可分为α、β、γ三种类型。另外体内还存在着IL1受体拮抗剂(IL1ra)它与IL1竞争结合IL1R、抑制IL1的生物活性。Yamasaki等研究发现，IL1β与脑水肿关系密切，可介导血管内皮通透性增加而加重脑水肿[10]。脑出血后被激活的血液成分，如凝血酶、铁和亚铁血红素等可引起细胞因子IL1、IL6、和TNFα等的释放[1]。Homins等研究发现，脑出血急性期血清和脑脊液炎性细胞因子水平均高于健康对照组，脑脊液IL1B在出血后23d达高峰，IL1B增强了炎性细胞和内皮细胞粘附能力，介导脑出血局部炎性反应发生。IL1可使血脑屏障通透性增加，导致血管炎性脑水肿[11]。

　　2.2 IL6 是由活化的免疫细胞如单核细胞、淋巴细胞和内皮细胞等产生，中枢神经系统中是由星形细胞、小胶质细胞、神经元产生，是与中枢神经系统炎症有关的多种功能因子，它由促炎细胞因子IL1和TNFα刺激产生的。Marz等[12]认为，交感神经元可触发IL6分泌。Taupin等[13]的动物实验证实，脑出血早期IL6明显增高，而此时正是脑组织损伤、水肿和炎症反应的高峰期，表明IL6参与了脑出血的继发性脑损伤。正常神经细胞中低浓度IL6有中枢介导、神经修复等生理作用，而在脑出血后继发脑缺血时高浓度IL6参与神经损伤[14]。IL6还能激活补体系统产生细胞损害[15]。IL6也有促进神经生长和分化的作用。能够反馈抑制IL1的合成，刺激产生内源性IL1受体拮抗节，下调NMDA受体活性，从而具有保护作用[16]。

　　2.3 TNF 分为TNFα和TNFβ，TNFα为其主要亚型，在中枢神经系统中血管内皮细胞、星形细胞、小胶质细胞和神经元产生。细胞因子炎症反应的发生和神经元的损伤修复密切相关，其中TNFα在炎症反应过程中具有非常重要的作用[17]。目前多数研究认为，脑组织损伤后星形细胞、血管内皮细胞及小胶质细胞首先表达TNFα，由TNFα再刺激相同细胞表达IL1和 IL6 [18]。将IL6和TNFα等细胞因子注入实验动物脑内，发现可引起脑细胞死亡，增加血脑屏障的通透性，引起脑水肿[19]。

　　3 补体系统

　　正常情况下脑组织内补体系统处于平衡状态。脑组织内有小胶质细胞、血管内皮细胞和神经元产生。脑出血后释放出的凝血酶和血红蛋白等可通过经典途径激活补体，动物实验表明，脑出血后周围组织补体C3d、C9在24h后沉积增加，同时Clustein(凝聚素)在24h也相应增加，应用补体抑制剂可显著减轻脑水肿[20]。说明补体在脑出血的病理损伤中有着重要的作用。应用补体抑制剂是治疗脑出血的一个新的治疗途径。

　　综上所述，脑出血后的继发性的脑损伤过程相当复杂，其中有多种炎性细胞因子参与，它们相互作用、相互调节，又有着各自独特的作用。通过这些因子直接或间接的影响，使血管壁通透性增加，形成血管源性和细胞源性脑水肿，加重了脑出血后的继发性脑损伤。通过了解细胞因子的作用机制和相互作用机制，能够为临床治疗提供新的治疗思路。

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