国产坎地沙坦酯治疗原发性高血压的Meta分析

　　作者：韩艳秋 杜冰 崔文鹏 贾冶 作者单位：吉林大学第二医院神经内科，吉林 长春 130041

　　【摘要】目的 探讨国产坎地沙坦酯治疗原发性高血压的有效性及安全性。方法 计算机检索关于坎地沙坦治疗原发性高血压的随机对照研究。在严格质量评价的基础上，应用RevMan4.2软件进行Meta分析。结果 初检出87篇文献，经筛选最终纳入11篇文献进行分析。同质性检验，有效性：χ2=1.85，df=10，P=1.00;安全性：χ2=5.46，df=10，P=0.86。Meta分析结果显示，各亚组及综合分析后总有效率和不良反应发生率的差异无统计学意义;但综合分析后，国产坎地沙坦酯总有效率较对照组抗高血压药物有偏高的趋势;不良反应发生率与依那普利和福辛普利比较有偏低的趋势。结论 国产坎地沙坦酯治疗原发性高血压与对照组比较具有相似的有效性及安全性。

　　【关键词】 坎地沙坦酯;原发性高血压;Meta分析

　　美国国家健康和营养调查组与世界卫生组织的数据表明，全球仅有不足30%的高血压患者降压达标〔1〕，因此如何选择安全、有效的药物治疗高血压是卫生健康事业所面临的重要任务。血管紧张素受体拮抗剂(ARB)是通过阻断肾素血管紧张素系统(RAS)而发挥作用的一类新型降压药物。2005年中国高血压防治指南中将其列入治疗高血压的一线药物〔2〕。坎地沙坦是继氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦之后又一个新型的ARB，1997年开始在国外用于治疗高血压，并取得了确切疗效〔3〕。目前国产坎地沙坦酯的研制已完成，虽已有应用其治疗原发性高血压的相关报道，但由于样本数量少，同时研究的质量未进行系统评价，故影响了结果的可信度。本文对已公开发表的国产坎地沙坦酯治疗原发性高血压的临床随机对照试验进行了Meta分析，旨在获得有关国产坎地沙坦酯治疗原发性高血压疗效和安全性的最佳证据。

　　1 资料与方法

　　1.1 文献纳入与排除标准〔4～14〕

　　1.1.1 文献纳入标准

　　国内公开发表的关于国产坎地沙坦酯治疗高血压的临床随机对照试验资料;资料的研究对象为符合《中国高血压防治指南》(1999年版)〔15〕或WHO高血压指南诊断标准〔16〕的轻、中度原发性高血压患者;试验设计为随机对照试验，无论是否进行分配隐藏或采用盲法;试验组为国产坎地沙坦酯，对照组为阳性抗高血压药物;疗效判定标准采用1993年卫生部《新药临床研究指导原则》中的高血压疗效判定标准〔17〕;不良事件由研究者根据症状、体征和实验室检查判定。

　　1.1.2 文献排除标准

　　排除研究对象有严重心脑血管疾病者，有严重呼吸系统疾病者，肝、肾功能障碍者和糖尿病者;排除联合用药者;排除未记录治疗有效者;排除未记录不良反应情况或记录不详者。

　　1.2 观察指标

　　药物治疗总有效率和不良反应事件发生率。

　　1.3 检索策略

　　按照Cochrane协作网工作手册4.2.7〔18〕的要求针对不同数据库制定不同的具体检索策略。检索词为：坎地沙坦或坎地沙坦酯、高血压。通过查到的文献的参考文献进行回溯性检索和引文检索作为补充。

　　1.4 质量评价

　　纳入研究的方法学质量使用Jadad等〔19〕制定的量表进行评价。计分为1～5分，1分或2分的试验被视为低质量，3～5分为高质量。

　　1.5 统计分析

　　由两名评价员独立输入数据，采用Cochrane协作网提供的专用软件RevMan4.2进行Meta分析。

　　1.5.1 异质性检验

　　纳入研究间的异质性采用χ2检验，检验水准α=0.1;用I2评估异质性大小，I2<25%表明异质性较小，25%50%表明研究结果间存在高度异质性。

　　1.5.2 选择统计模型

　　若研究间无异质性，则采用固定效应模型进行合并分析;反之，则采用随机效应模型，并从试验质量、药物疗程及剂量等方面进行亚组分析以探讨产生异质性的原因。

　　2 结 果

　　2.1 纳入研究的情况

　　计算机检索共初检出87篇文献，通过阅读文题、摘要和全文，最终纳入11篇文献。纳入的11篇文献均为随机对照试验，其中9篇文献采用了盲法。11篇文献均详细的记录了研究例数、失访或退出例数、治疗方案、治疗总有效率以及不良反应发生率的相关数据。见表1。

　　2.2 纳入研究的方法学质量评价

　　纳入的11篇文献均提及“随机”二字，仅1篇文献描述了具体的随机方法;9篇文献描述了是否采用盲法，其中7篇文献描述了具体实施方案;11篇文献均记录了失访或退出病例资料。根据Jadad量表评分标准，10篇文献为高质量研究，1篇文献为低质量研究。见表1。表1 各纳入研究的基本资料(略)

　　2.3 纳入文献的异质性检验

　　有效性：χ2=1.85，df=10，P=1.00;安全性：χ2=5.46，df=10，P=0.86。P均>0.05，表明11篇文献的疗效研究及其所提供的不良反应的研究分别具有同质性，可以采用固定效应模型进行Meta分析。

　　2.4 国产坎地沙坦酯治疗原发性高血压有效性的Meta分析

　　11篇文献均以国产坎地沙坦酯为试验组，对照组涉及的阳性抗高血压药物有氯沙坦、缬沙坦、依那普利和福辛普利。Meta分析结果显示各亚组及综合分析后总有效率差异无统计学意义，但综合分析后，国产坎地沙坦酯总有效率较对照组抗高血压药物有偏高的趋势 。见图1。

　　2.5 国产坎地沙坦酯治疗原发性高血压安全性的Meta分析

　　在纳入的11篇文献中，国产坎地沙坦酯治疗原发性高血压的主要不良反应有头晕、头痛等，对照组抗高血压药物的主要不良反应有咳嗽、头晕、头痛、消化系统症状等。Meta分析结果显示各亚组及综合分析后不良反应发生率差异无统计学意义，但综合分析后，国产坎地沙坦酯不良反应发生率与依那普利和福辛普利比较有偏低的趋势。见图2。

　　2.6 纳入研究的发表偏倚评估

　　由于纳入的研究数量较多，故采用肉眼观察总有效率漏斗图，图形基本对称，认为无发表偏倚。见图3。

　　3 讨 论

　　3.1 纳入研究质量小结

　　本系统评价共纳入11篇文献，试验设计均为临床随机对照，样本总量1 046例，10篇文献Jadad评分高于2分，总体质量尚可。但纳入的研究在试验组药物剂量、疗程方面略有不同，且采用不同的对照药，因此可能影响结论的客观性和可靠性。

　　3.2 有效性与安全性分析

　　坎地沙坦是新型非肽类ARB，通过选择性与血管紧张素Ⅱ受体中的AT1受体亚型相结合，抑制RAS系统，阻断其介导的血管平滑肌收缩、交感神经兴奋及醛固酮释放等生物效应，达到降压作用〔20〕。坎地沙坦与AT1结合后，血管紧张素Ⅱ就只能与AT2结合，激活AT2达到进一步降压作用。本研究表明，作为坎地沙坦的前体药，国产坎地沙坦酯治疗轻、中度原发性高血压与对照组抗高血压药物降压有效率差异无统计学意义，说明国产坎地沙坦酯与其他一线抗高血压药物具有同样的降压疗效。与其他ARB相比，坎地沙坦具有与AT1受体亚型的亲和力更强、解离更慢的特点，因此应用剂量小、作用持久，为目前上市的使用剂量最小的ARB〔21〕。

　　坎地沙坦特异性作用于RAS系统，可以避免应用血管紧张素转换酶抑制剂治疗高血压引起的咳嗽和血管神经性水肿〔22〕。本研究统计应用国产坎地沙坦酯治疗原发性高血压的主要不良反应有头晕、头痛等，不良反应发生率低，程度较轻，且多数可以耐受，无需中途停药。本系统评价结果显示国产坎地沙坦酯与对照组降压药物治疗高血压不良反应发生率的差异无统计学意义，但有低于后者的趋势，提示国产坎地沙坦酯安全性较好。

　　3.3 本系统评价的局限性

　　本研究所纳入的11个文献在试验组药物剂量、疗程方面略有不同;采用不同的对照药;大多对随机方法介绍不详细，这些因素都可能影响Meta分析结果的可信度。所以需要更多采用正确的随机方法、分配隐藏、盲法的、进行长期随访的、基线水平一致的临床随机对照试验以获得更严谨客观的临床证据。

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