镁制剂在急性颅脑损伤患者治疗中的应用

　　作者：张军明 作者单位：050021 河北省石家庄市第三医院神经外科

　　【关键词】 镁制剂;急性颅脑损伤;神经外科

　　急性颅脑损伤既是神经外科常见病、多发病，又是危重症。急性颅脑损伤患者，特别是重型颅脑损伤患者致死率、致残率都很高，急性颅脑损伤后发生神经细胞挫裂伤及轴索损伤等原发性损害，并很快产生脑水肿等继发性损害。目前认识到防治继发性损害是治疗急性颅脑损伤的关键所在,对于改善患者的预后有重要的影响[1]。镁离子(Mg2+)能通过多种途径减轻颅脑损伤后继发性脑损害，从而提高患者生存率，改善患者的预后。近年来,Mg2+在急性颅脑损伤中的治疗作用逐渐受到重视,取得了一些进展，综述如下。

　　1 Mg2+的生理功能

　　Mg2+是人体内必需的微量元素之一,它在体内的阳离子中仅次于钠、钾、钙而居第四位。血清镁浓度是0.7～1.2 mmol/L。Mg2+是所有能量产生和消耗过程中必须的辅助因子，影响体内数百种酶的活性。另外，镁对维持细胞膜的完整性有重要作用。Mg2+还是钙离子通道的内源性拮抗剂。

　　2 急性颅脑损伤患者血清Mg2+的变化情况

　　经动物实验和临床研究发现,颅脑损伤后血清和脑组织细胞内游离Mg2+浓度明显下降,而且其下降程度与病情和预后存在紧密的相关性[2]。Vink等[3]应用31P磁共振分光技术测量实验性脑损伤后脑组织以及神经细胞内Mg2+的含量变化,发现实验性颅脑损伤后脑组织神经细胞游离Mg2+量明显下降,而且Mg2+下降程度和外伤程度明显正相关。Smith等[4]对实验性弥漫性轴索损伤的脑外伤动物进行脑细胞游离Mg2+浓度测定,发现脑细胞内Mg2+浓度很快下降到伤前水平的60%,伤后7 d才逐渐恢复。Cernak等[5]也观察到脑损伤后Mg2+下降明显,伤后3 d才逐渐上升。可见,对颅脑损伤患者尤其是急性重型脑外伤者及时补充Mg2+是有理论依据的。

　　3 Mg2+治疗脑损伤的作用机制

　　Mg2+是天然的脑保护因子,也是通过综合性评价认为前景较好的神经元保护剂。颅脑损伤后脑组织细胞内Mg2+下降可能是造成继发性脑损害的重要因素之一。大量的动物实验证实,颅脑损伤后补充Mg2+可显著降低脑组织的病理损害,改善脑损伤后的神经功能障碍。关于Mg2+神经细胞的保护机制可能有以下几方面：(1)抗氧化和减少自由基的形成：Mg2+可通过多种机制阻断Ca2+内流，减少脂质过氧化反应，同时也能抑制自由基的形成，减轻脑水肿[6]。(2)影响兴奋性氨基酸(EAA)及N甲基D天冬氨酸(NMDA)受体的功能：通过减少兴奋性氨基酸的释放并且阻断NMDA受体介导的Ca2+通道，从而减轻颅脑创伤后脑水肿的程度[7]。(3)影响线粒体的呼吸功能，进而影响神经细胞的能量代谢：Mg2+是细胞内的重要阳离子之一，主要聚集于线粒体，参与多种酶特别是对与氧化磷酸化相关的酶系统的生物活化过程，Mg2+缺乏可导致细胞能量代谢障碍，引发脑水肿[8]。(4)影响细胞骨架的改变：动物实验结果显示，大鼠颅脑创伤后的低Mg2+状态可导致大脑皮质及海马细胞骨架改变，可能与Mg2+通过对Ca2+的调节而影响神经细胞功能有关[9]。(5)对恢复神经细胞极化状态的作用：Ghabriel等[10]最近通过大鼠实验得出结论认为，硫酸镁对外伤后脑损害保护作用机制可能是通过恢复脑胶质细胞的极化状态并且调节AQP4通道蛋白来实现的。(6)增加脑细胞的繁殖：Kruger等[11]增加培养基中神经元胚胎细胞外的Mg2+浓度达4倍正常水平时，发现神经细胞的发育和增殖能力增强了近50%，增值的细胞显示出胶质母细胞的特性，而对成熟的星形胶质细胞却没有增殖作用。(7)拮抗脑细胞内钙超载：神经细胞内Ca2+超载被认为是导致颅脑创伤后缺血性神经细胞死亡的最后共同途径，Mg2+是Ca2+的天然拮抗剂，可通过多种机制阻断Ca2+通道，同时还可抑制细胞内Ca2+储备能力，这可能是Mg2+与Ca2+竞争细胞内结合位点的原因。(8)调节脑血管和外周血管功能：有研究表明[12]，硫酸镁具有防止大鼠蛛网膜下腔出血导致脑血管痉挛的作用。

　　4 临床应用方法

　　4.1 给药方法 经过大量动物实验和部分临床观察，证实镁制剂有明显的治疗作用。作为常用的Mg2+制剂硫酸镁和氯化镁,已用于临床治疗脑卒中和蛛网膜下腔出血,并被证明是安全有效的，故Mg2+应用于临床颅脑损伤的治疗理论上具有可行性。

　　Muir等[13]主张应用大剂量硫酸镁使血清Mg2+水平在最短时间内达到生理值的2倍,从而快速地纠正脑内低Mg2+水平。首先在15 min内给予16 mmol负荷量,继以65 mmol 维持24 h,这种方法被证明效果较佳,且不会发生Mg2+水平升高所致的血压下降、呼吸受抑制的现象。Heath等[14]的研究认为：24 h后再重复用药并不能提高疗效,因此只需用药一次即可。陈玉宏等[15]参照上法对脑外伤患者进行了临床观察。患者入院后,立即将2 g(16 mmol)硫酸镁稀释至100 ml用15 min时间匀速静脉推注,然后将7.8 g(65 mmol)硫酸镁稀释至500 ml维持24 h的缓慢静脉滴注。用药期间每2小时测1次呼吸、脉搏及血压。试验结果表明:试验组NSE(神经元特异性烯醇化酶)水平显著地低于对照组,证明硫酸镁确实具有神经保护作用，且试验中无1例血压下降和呼吸抑制。初步说明大剂量硫酸镁对脑外伤患者是安全的。顿志平等[16]对53例重型颅脑损伤患者,在常规治疗的基础上加用MgSO4，首剂用25% MgSO4 20 ml快速静脉滴注,以后每天10～20 ml,持续静脉滴注10 d,结果发现,心血管系统表现异常率下降,脑水肿减轻,颅内压下降,病死率降低,预后改善。采用25% MgSO4 20 ml加入250 ml生理盐水中，缓慢静脉滴注每12 h 1次，应用3～5 d的效果也是较好的[17]。目前对镁制剂的临床用法、用量尚无统一认识，有待进一步临床研究。

　　4.2 给药时间 研究证明,Mg2+浓度下降发生于脑损伤后数小时之内,因此愈早恢复Mg2+水平,治疗效果及预后愈好。一般认为在12 h以内用药效果最好,最迟不应晚于24 h,为了达到最佳的疗效,持续5～10 d[18]。

　　4.3 与其它药物或方法联合治疗 Barbre等[19]通过用氯化镁与维生素B2联合应用于额部大脑皮质挫伤的大鼠，观察到联合治疗可以明显的提高治疗效果。潘乃梁等[20]用亚低温与硫酸镁联合治疗重型颅脑损伤也取得了良好疗效。认为重型颅脑损伤后早期使用亚低温和硫酸镁，对于严重颅内压增高的患者只须使用少量脱水剂就可以控制颅内压，并可以明显减少病死率和致残率，值得推广。

　　5 Mg2+对脑损伤的治疗效果

　　镁离子在脑外伤中的治疗作用主要是减轻脑水肿、降低颅内压，减少继发性脑损害、维持功能和促进神经细胞的稳定及恢复。作为一种重要内源性脑保护因子, 明显减少病死率和致残率，并改善患者的预后。国内外大多数临床及动物实验证实，经过镁制剂治疗后，可以明显改善颅脑损伤的表现及预后，对此多数学者予以肯定，但近期也有部分国外学者持否定观点。Temkin等[21]在一项临床双盲实验中得出的结论是，对于中重度外伤性脑损害患者，在受伤8 h内，施行连续硫酸镁静脉输入5 d，保持血清镁浓度在1.0～1.85 mmol/L或1.25～2.5 mmol/L间，观察病死率、癫痫发作、神经功能恢复，及伤后6个月的神经心理检测，结果治疗组没有脑保护作用，甚至有负面作用(高浓度治疗组的病死率高于对照组)。

　　总之，Mg2+来源广泛、价格便宜、使用安全，没有明显毒副作用，是理想的神经保护剂。Mg2+参与了中枢神经系统的神经传导、离子转运、蛋白质合成以及能量代谢等诸多生理活动和生化过程，故在继发性脑损伤过程中发挥着关键作用。颅脑创伤后，对患者施以镁制剂治疗可提高生存率及改善预后。目前，硫酸镁已广泛应用于妇产科、心脏血管内科，也有很多文献报道用于治疗脑卒中及动脉瘤患者，近年已尝试治疗颅脑创伤患者,并且取得了肯定的疗效,对于用药剂量、方法、时机等具体细节仍需大量临床研究。在未来的急性颅脑损伤临床治疗中，镁制剂必将发挥重要作用。

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