影响垂体生长激素腺瘤经蝶手术疗效的因素分析

　　作者：毛志钢 王海军 何东升 徐伟光 作者单位：番禺区人民医院神经外科， 广东 广州 511400

　　【摘要】 目的 评价垂体生长激素腺瘤经蝶手术的疗效和分析影响手术疗效的相关因素。 方法 回顾性分析62例资料完整经蝶手术治疗的垂体生长激素腺瘤病人的临床资料，根椐肿瘤大小、术前生长激素水平、侵袭性、肿瘤病理类型等进行分类。按肢端肥大症的治愈标准，采用术后激素水平结合影像学复查评价手术疗效。 结果 总缓解率为66.1%，微腺瘤、大微腺、巨大腺瘤术后缓解率分别为87.5%、71.8%和40.0%，侵袭性和非侵袭性腺瘤则为36.8%和79.7%。微腺瘤与巨大腺瘤 (P <0.05)、侵袭性与非侵袭性腺瘤术后缓解率有统计学差异 (P <0.001)。 结论 微腺瘤和非侵袭性大腺瘤采用经蝶手术可取得满意疗效，侵袭性腺瘤或巨大腺瘤采用经蝶手术治愈率较低。

　　【关键词】 垂体肿瘤 肢端肥大症 经蝶手术 生长激素 胰岛素类生长因子Ⅰ

　　Analysis of factors influencing effect of transsphenoidal microsurgery

　　for growth hormone-secreting pituitary adenoma

　　MAO Zhigang1, WANG Haijun2, HE Dongsheng2, et al

　　1. Department of Neurosurgery, Panyu District People's Hospital, Guangzhou 511400, China; 2. Department of Neurosurgery, First Affiliated Hospital of Sun Yat-Sen University, Guangzhou 510080, China

　　Abstract: Objective To evaluate the therapeutic effect of transsphenoidal microsurgery for growth hormone-secreting pituitary adenoma (GHPA) and analyze the correlative factors influencing the effect. Methods The clinical data of 62 patients who underwent transsphenoidal microsurgery for GHPA were retrospectively analyzed. The tumors were classified according to tumor size, preoperative GH levels, invasion, and pathological type etc. Based on the criterion of cure of acromegaly, postoperative hormone level and imaging examination were used to evaluate the post-operative outcomes. Results Total remission rate was 66.1%, and the post-operative remission rates of microadenomas, macroadenomas and giant adenomas (>40 mm) were 87.5%, 71.8% and 40.0% respectively. There was statistical significance in difference of the remission rate between microadenomas and giant adenomas (P < 0.05). The remission rates of invasive adenomas and noninvasive adenomas were 36.8% and 79.7% respectively, showing significant difference between them (P < 0.001). Conclusion The therapeutic effects of transsphenoidal surgery for acromegalic patients with microadenomas and noninvasive big pituitary adenomas were satisfactory, while the invasive adenomas and giant adenomas had poor prognosis.

　　Key Words pituitary neoplasms; acromegaly; transsphenoidal surgery; growth hormone; insulin-like growth factor Ⅰ

　　收集1998年1月~2005年1月中山大学附属第一医院神经外科经蝶手术治疗、资料完整的垂体生长激素腺瘤62例，总结其手术后激素变化、影像学复查等资料，评价垂体生长激素腺瘤经蝶手术的疗效。

　　1 对象与方法

　　1.1 临床资料 男18例，女44例;年龄20~67岁，平均 (39.8 ± 12.4) 岁。临床症状：均有肢端肥大症的临床表现，视力下降38例，视野缺损33例，小关节胀痛31例，闭经28例，头痛26例，性功能减退16例，糖尿病15例，高血压8例。

　　1.2 影像学和内分泌检查 术前均行MRI检查，部分病人加行CT鞍区薄层及冠、矢状位重建扫描。并行完整的内分泌检查，包括性激素6项：泌乳素 (PRL)、卵泡刺激素 (FSH)、黄体生长素 (LH)、雌激素 (E2)、睾酮 (T)、孕酮 (P)，促肾上腺皮质激素 (ACTH)，甲状腺功能3项：T3、T4、促甲状腺素释放激素 (TSH)，生长激素 (GH)，口服葡萄糖耐量 (OGTT)，实验后GH水平等。2003年6月后采用免疫放射法 (IRMA) 检测胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)。

　　1.3 肿瘤分类 根椐影像资料将肿瘤分为微腺瘤 (肿瘤直径<10 mm) 8例，大腺瘤 (肿瘤直径10~39 mm) 39例，巨大腺瘤 (肿瘤直径≥40 mm) 15例。肿瘤侵袭性的判断：Hardy-Wilson分类属Ⅳ期，肿瘤侵入蝶窦、前后床突、斜坡等处;术前MRI示颈内动脉被肿瘤包裹67%以上，颈内动脉沟静脉室消失，肿瘤超过颈内动脉外侧壁[1];术后病理诊断硬脑膜或鞍底骨质浸润。

　　1.4 手术方式和术前治疗 手术均采用Hardy经口鼻蝶窦入路，由高年资神经外科医师完成。10例GH>50 μg/L的病人术前2周开始皮下注射奥曲肽，剂量为0.1 mg/8 h。

　　1.5 激素和病理分类 根椐术前GH水平，本组将GH分为<10 μg/L、10~30 μg/L、31~50 μg/L和>50 μg/L 4个水平。根椐激素水平和术后免疫组织化学染色，将肿瘤分为单一GH型和混合激素型 (GH和PRL等染色阳性)。由于肢端肥大症病人起病缓慢，从发病到确诊常需数年时间，故本组未将病程作为评价术后疗效的因素。

　　1.6 生长激素腺瘤治愈标准 内分泌治愈标准：术后随机GH<2.5 μg/L，OGTT实验后GH<1 μg/L，与年龄、性别相对应的IGF-1水平正常化[2]。以近期随访的GH和IGF-1水平为依据，并结合术后影像学复查作为治愈标准。

　　1.7 随访和统计学处理 本组术后1周、3~4个月行MRI检查，每0.5年或1年复查1次。相关的内分泌检查在术后1周、4周、3~4个月进行，此后每3个月或0.5年复查1次。由于血液中IGF-1的存在形式有游离IGF-1、二元复合物和三元复合物，术后IGF-1降至正常水平需较长时间，故我们在术后1个月复查IGF-1评价疗效。术后随访6~83个月，平均 (51.6 ± 19.6) 个月。采用SPSS 10.0软件进行统计学分析。

　　2 结 果 (表1)

　　随访IGF-1的41例病人中28例GH和IGF-1水平正常，未随访IGF-1的21例病人中13例GH水平完全正常，共计41例 (66.1%) 完全缓解。术后MRI复查未见肿瘤残留43例，其中41例激素水平正常，其肢端肥大症的临床症状明显好转;另2例GH仍未降至正常范围，术后分别随访22个月和38个月，其肢端肥大症的临床症状未得到缓解。

　　术前10例接受奥曲肽治疗者，治疗后随机GH<5 μg/L 6例，5~35 μg/L 2例，>50 μg/L 2例;其中1例GH<0.01 μg/L，用药5 d后视力明显好转;术后3个月，GH和IGF-1恢复正常7例。

　　术后并发一过性尿崩22例，垂体功能低下4例，短暂脑脊液鼻漏2例，脑膜炎1例，鼻出血1例。无持续性尿崩，无手术死亡。

　　3 讨 论

　　经蝶手术切除垂体肿瘤是生长激素腺瘤的重要治疗手段，手术目的是消除腺瘤或缩小其体积，控制内分泌紊乱，使GH和IGF-1水平正常化，降低致残率和病死率。有效地控制GH 和 IGF-1水平是影响病人预后最重要的决定因素[3]。

　　3.1 激素评估与影像学复查的关系 本组41例缓解病人中，25例术后1周内随机GH降至正常水平，其中13例术后24 h内GH迅速降至正常水平，且随后复查GH和IGF-1均在正常水平，影像学复查示无肿瘤残留。对于术后早期鞍内容物出血、止血材料等填充物与肿瘤残留难以鉴别时，根据激素水平能更准确地预测疗效。术后24 h内GH降至2 μg/L以下预示远期疗效好[4]。本组未能缓解的21例中，19例MRI复查示有少部分肿瘤残留，其术后GH和IGF-1一直未降至正常水平;另外2例MRI复查未见明确肿瘤残留，而GH仍未降至正常范围，其肢端肥大症的临床症状未得到缓解，我们推测可能与海绵窦内少量肿瘤残留有关。41例激素水平正常者，其MRI复查均未见肿瘤残留，临床症状明显好转;提示术后激素水平较影像学复查能更好地评价垂体生长激素腺瘤的疗效。Zirkzee等[5]认为：对于术后激素水平正常者，MRI复查是不必要的。

　　3.2 肿瘤大小与术后缓解率 按生长激素腺瘤的治愈标准，本组总缓解率为66.1%，与Shimon等[6]和De等[7]的报道相似。微腺瘤与巨大腺瘤术后缓解率有统计学差异，而与大腺瘤无统计学差异 (表1)，可能与本组资料构成比有关。本组微腺瘤只占12.9%，与Shimon等[6]的46.9%和De等[7]报道的32.2%明显不同。这可能与我国经济水平较低，多数病例得到确诊时病程已较长有关。本组大腺瘤缓解率为69.2%，未能治愈的11例中，6例肿瘤侵袭海绵窦和 (或) 包绕颈内动脉，2例术中出现蛛网膜破裂而未能全切除，3例不明原因残留。De等[7]报道肿瘤向鞍上发展的缓解率为28%;本组大腺瘤中直径超过30 mm者18例，肿瘤均向鞍上发展，获得完全缓解11例 (61.1%)，疗效明显好于前者。因此，我们认为：肿瘤大小并不是影响手术疗效的主要因素，凡沿中线生长者，只要肿瘤未突破蛛网膜向颅内或海绵窦侵袭性生长，无论体积大小，均有可能行经蝶显微手术达到肿瘤全切除。

　　3.3 激素水平与术后缓解率 本组各激素水平分组之间术后缓解率无统计学差异。GH<10 μg/L和GH 10~30 μg/L的肿瘤中，巨大肿瘤及呈侵袭性生长者比例偏高，可能影响总体手术效果。

　　3.4 肿瘤侵袭性与术后缓解率 侵袭组与非侵袭组的缓解率有统计学差异 (表1)，对于蝶窦、斜坡、海绵窦和 (或) 包绕颈内动脉侵袭性生长的肿瘤，缓解率较低，预后差，这与文献报道相似[6，7]。这类肿瘤大多数属Hardy Ⅳ期，颈内动脉外侧肿瘤有时难以全切除，即使术中在显微镜下全切除肿瘤，也难以做到生物学意义上的肿瘤全切除。

　　3.5 术前药物治疗与术后缓解率 有报道术前药物治疗可提高大腺瘤的治愈率[8]。本组术前接受奥曲肽治疗的病人10例，术后3个月GH和IGF-1降至正常水平者7例，与术前未用药物治疗组之间无统计学差异，可能与药物治疗组病例数较少有关。术前药物治疗能否提高肿瘤切除率，改善术后缓解率等，仍有待进一步研究。

　　总之，本组资料结果提示：手术疗效与肿瘤的大小及是否呈侵袭性生长有关。对于微腺瘤和非侵袭性大腺瘤，经蝶手术可取得较好疗效;对于侵袭性腺瘤或巨大腺瘤，经蝶手术治愈率较低。

　　【参考文献】

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　　[5] Zirkzee EJ, Corssmit EP, Biermasz NR, et al. Pituitary magnetic resonance imaging is not required in the postoperative follow-up of acromegalic patients with long-term biochemical cure after transsphenoidal surgery [J]. J Clin Endocrinol Metab, 2004; 89(9): 4320-4324.

　　[6] Shimon I, Cohen ZR, Ram Z, et al. Transsphenoidal surgery for acromegaly: endocrinological follow-up of 98 patients [J]. Neurosurgery, 2001; 48(6): 1239-1245.

　　[7] De P, Rees DA, Davies N, et al. Transsphenoidal surgery for acromegaly in Wales: results based on stringent criteria of remission [J]. J Clin Endocrinol Metab, 2003; 88(8): 3567- 3572.

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