万古霉素不同给药途径预防脑外伤颅内感染研究

　　作者：孙文斌， 董吉荣， 王玉海， 徐勤谊， 蔡 桑， 杜春雷， 蔡学见 作者单位：(江苏大学临床医院 无锡解放军第101医院神经外科， 无锡 214044)

　　【摘要】 目的：对术前有脑脊液漏的颅内感染高危患者，术后选用万古霉素经静脉注射或鞘内注射的方式，评价两种不同给药方式预防颅内感染的效果。方法：术前脑脊液漏的脑外伤手术患者60例，根据术后万古霉素的不同给药方式随机分成鞘内注射组和静脉注射组，每组30例，采用高效液相法测定两组脑室内脑脊液万古霉素浓度，观察两组颅内感染发生率。结果：(1)鞘内注射组脑室内脑脊液中万古霉素浓度为(mg/L)：1 h：49.45±20.36，8 h：70.68±46.81， 16 h：50.15±23.76;(2)静脉注射组为(mg/L)：1 h：5.39±1.93，8 h：2.96±0.88，16 h：7.98±3.22;鞘内注射组各主要时间点脑室内脑脊液中万古霉素浓度明显高于静脉注射组(P均<0.01)。颅内感染发生率，鞘内注射组为3.33%，静脉注射组为20.00%，两组比较差异有统计学意义(χ2=35.81，P<0.01)。结论：鞘内注射与静脉注射万古霉素相比，在减少给药剂量的同时，提高了其在脑脊液中的浓度，降低了颅内感染的发生率，减轻了患者的经济负担。

　　【关键词】 颅内感染;鞘内注射;静脉注射;万古霉素;脑脊液漏

　　The investigation of different antibiotics administration routes to prevent intracranial infection

　　SUN Wenbin , DONG Jirong, WANG Yuhai, et al (Department of Neurosurgery , the 101st Hospital of PLA, Wuxi 214044)

　　[Abstract] Objective: To evaluate the effect of two vancocin administrations (intravenous and intrathecal) on preventing postoperative intracranial infection in postoperative patients. Methods: According to different routes of administration,60 patients with leakage of cerebrospinal fluid were selected, and assigned randomly into two groups (intravenous group and intrathecal group). The cerebrospinal fluid was obtained by lateral ventricle drainage tube， HPLC method was used to determine the density of vancocin in ventricular cerebrospinal fluid and the incidence of intracranial infection was observed. Results: The Vancocin densities in CSF of intrathecal group were 1 h:49.45±20.36 mg/L ,8 h: 70.68±46.81 mg/L, and 16 h: 50.15±23.76 mg/L respectively; at the same time points the vancocin densities in CSF of intravenous group were 5.39±1.93 mg/L , 2.96±0.88 mg/L, and 7.98±3.22 mg/L. The Vancocin densities in CSF of intrathecal group were obviously higher than those of intravenous group (P<0.01). The rate of incidence of intracranial infection in intrathecal group was 3.33% and that in intravenous group was 20.00% . There was significant difference in these two groups (χ2=35.81 , P<0.01). Conclution: Compared with intravenous injection, intrathecal injection of Vancocin with fewer total dose can increase its concentration in ventricle, reduce the incidence of intracranial infection and the financial burden on patients.

　　[Key words] Intracranial infection; Intrathecal injection; Intravenous injection; Vancocin; Leakage of cerebrospinal fluid颅内感染是神经外科开颅手术后和颅底骨折脑脊液漏较为常见的并发症，致残率、致死率较高。目前绝大多数神经外科医师着重于颅内感染发生后的治疗，由于血脑屏障的存在，单纯静脉给药治疗时，颅内难以达到有效的抑菌浓度。合并颅底骨折的脑外伤手术患者虽静脉使用抗生素预防感染，但颅内感染发生率仍高达10%~25%，因此探讨如何更好使用预防性抗生素，降低颅内感染发生率仍是临床值得研究的课题[1]。2006年10月～2008年10月间，本研究对脑外伤患者术后通过不同给药途径静脉注射或鞘内注射万古霉素，观察比较其在脑室内脑脊液的浓度及颅内感染的发生率，探讨鞘内注射能否有效降低颅内感染发生率。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料 病例全部为解放军第101医院神经外科住院患者，具有颅底骨折脑脊液漏的颅脑外伤病例60例。男49例，女11例;年龄17~61岁，平均40.87±9.65岁。60例患者随机分为静脉用药组和鞘内注射组，受试前检查心、肝、肾等功能均正常。患者家属对用药过程中及可能发生的不良反应表示理解并签署用药知情同意书。

　　1.2 方法

　　1.2.1 治疗方法 监测静脉或鞘内注射万古霉素脑室内的药物浓度，术中行脑室穿刺置外引流管，术后常规止血、脱水、支持及对症治疗，术后最长7天拔除脑室外引流管。两组病例在首次使用万古霉素后，开始测脑室内万古霉素浓度。(1)静脉给药组患者术后返回病房给予0.5%的盐酸万古霉素溶液(稳可信，VANCOCIN，美国礼来亚洲公司)100 ml滴注每日2次，共10 d，在万古霉素输注完成时开始计时;(2)鞘内注射组在术后第24h内开始，行腰椎穿刺隔日1次，每次鞘内注射0.5%的万古霉素溶液5 ml，共3次。鞘内注射后15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、8 h、16 h经脑室引流管取脑脊液1~2 ml，两组取同样时间点和脑脊液量，分别离心，取上清液低温保存。

　　1.2.2 检测方法 脑脊液采用高效液相色谱法测定万古霉素浓度。使用仪器及药品如下;Agilent 1100高效液相色谱仪(美国Agilent公司);G1314型VWD检测器(美国Agilent公司);XW-80A旋涡混合器(上海青浦沪西仪器厂);TGL-16C离心机(上海安亭科学仪器厂);CQ-350超声波清洗机(上海跃进医用光学器械厂);乙腈(色谱纯，上海星可生化有限公司)，万古霉素标准品，替硝唑标准品，3种标准品均来自中国药品生物制品检定所。乙酸钠(分析纯，江苏省宜兴市第二化学试剂厂)，其余化学试剂均为分析纯。

　　1.2.3 统计学方法 采用统计学分析软件SPSS 13.0 对获得数据进行分析，数据以X±s差表示，率的比较采用χ2检验，两组间均数比较采用t检验，P<0.05示差异有统计学意义。

　　2 结 果

　　2.1 颅内感染发生率 颅内感染采用Harrison标准[5]：(1)临床表现有高热、头痛、呕吐、脑膜刺激征阳性;(2)脑脊液中白细胞数﹥1180×106/L、脑脊液中糖定量﹤1.9 mmol/L，蛋白定量﹥2200 mg/L;(3)脑脊液或颅内引流管头细菌培养阳性。因颅脑感染的发生时间以手术后3~7 d为最多[4]，颅内感染的观察期为10 d。根据以上诊断标准，静脉注射组颅内感染6例，其中出现在术后第4天3例，其它分别出现在术后3 d，5 d，9 d。感染率为20.00%。鞘内注射组颅内感染1例(3.33%)，出现在术后5 d。静脉注射组颅内感染率高于鞘内注射组(χ2=35.81，P<0.01)。

　　2.2 药物浓度 对两组病例的脑脊液中的万古霉素药物浓度的监测数据进行处理(见表1)，(1)静脉用药组浓度最高为第16 h，浓度为7.98±3.22 mg/L。最低为第8 h，浓度2.96±0.88 mg/L;(2)鞘内注射组浓度最高为第4 h，浓度为72.52±51.69 mg/L。各个时间点的数据行独立样本的t检验，7个时间，鞘内注射组脑脊液中万古霉素浓度明显高于静脉注射组(P均<0.01)。

　　3 讨 论

　　术前合并有颅底骨折脑脊液漏的患者颅内感染高达10%~25%，神经外科清洁手术感染也达到2%~4%[3-4]。颅内感染一旦发生处理较为棘手，病死率较高致残率更高，文献报道颅内感染发生后病死率高达27.4%~39.2%[1，3]。赵继宗等[5]指出在神经外科清洁手术中，围手术期应用预防性抗菌药物有减少术后感染的作用。1985年Blomstedt通过对1039例颅内手术患者研究时发现，术前脑脊液漏是颅内感染的唯一高危因素。

　　万古霉素用于治疗革蓝氏阳性菌，神经外科使用万古霉素主要基于以下3点：(1)颅内感染时血脑屏障开放增加;(2)神经外科术后血脑屏障破坏;(3)使用甘露醇等药物能使血脑屏障开放增加。

　　本次结果静注万古霉素从在20 min后即可在脑室中脑脊液中监测出万古霉素浓度。静脉用药组脑脊液的浓度能达到万古霉素的最小抑菌浓度(mininum inhibitory concentration，MIC)。中国细菌耐药监测研究组试验测定万古霉素对常见葡萄球菌属的MIC90为2~4 mg/L。从本组试验选取的的7个时间点测定结果表明，其浓度均在2 mg/L以上。戴自英等[6]认为抗生素浓度达到有效杀菌浓度的10倍时抗菌效果更好，而单纯静脉使用万古霉素远不能达到该浓度。鞘内给药避开了血脑屏障，能达到理想的药物浓度。本组病例鞘内注射组脑室中万古霉素浓度，各时间点测定值均高于抑菌浓度的10倍，其中腰穿后4 h及8 h浓度达到70 mg/L以上。Bettina等[7]比较脑室内注入万古霉素10 mg/d与经静脉每6 h注入万古霉素500 mg后，脑脊液内万古霉素浓度分别最高为565.58 mg/L和1.73 mg/L， 脑脊液中的药物浓度，脑室内注入是静脉注入的300多倍，而用量仅为后者的1/1000。

　　对于万古霉素的鞘内注射一直存在着争议，但随着国内外研究的深入，万古霉素鞘内注射的安全性及有效性得到共识。我们认为每次鞘内注射的万古霉素浓度可达到5 g/L，每次5 ml，严重颅内感染的患者可每6 h一次。时忠华等[8]利用万古霉素联合三代头孢治疗颅内感染有效率为100%，经3~10年的随访，无明显相关严重不良反应。Luer等[9]认为，成功治愈神经系统感染，脑脊液内注射万古霉素是必要的。Bettina等[7]对颅内感染10例进行对照试验，5例使用万古霉素0.5 g 4次/d静滴;另外5例使用脑室内注射万古霉素10 mg/d，最终两组均得到治愈，随访6个月无复发，影像学检查未见中枢神经系统影像改变。万古霉素主要表现为过敏等轻度不良反应，减慢注药的速度或停药后好转，偶有报道为耳毒性[10-11]。

　　综上所述，鞘内注射与静脉注射万古霉素相比，在减少给药剂量的同时，提高了其在脑脊液中的浓度，降低了颅内感染的发生率，减轻患者经济负担。

　　【参考文献】

　　[1] Reichert MC， Medeiros EA， Ferraz FA. Hospital-acquired meningitis in patients undergoing craniotomy: incidence， evolution，and risk factor[J]. Am J Infect Control，2002，30(3):158-164.

　　[2] 周良辅. 现代神经外科学[M].1版.上海：复旦大学出版社， 2001：317.

　　[3] 刘旭， 穆锦江， 陈亚民. 86例神经外科术后颅内感染分析[J]. 中华医院感染学杂志，2004，14(6):635-636.

　　[4] 梁朝峰， 李文胜， 何海勇， 等. 万古霉素治疗耐甲氧西林革兰阳性所致颅内感染的疗效观察[J]. 中国医院药学杂志，2007，27(3)：1108-1110.

　　[5] 赵继宗， 王孝蓉. 应用抗菌药物防治外科感染的指导意见(草案)Ⅻ[J]. 中华外科杂志，2004，42(13):823-825.

　　[6] 戴自英. 实用抗菌药物学[M]. 上海：上海科学技术出版社，1991:302-304.

　　[7] Ptausler B， Spiss H， Ronny B, et al. Treatment of staphylococcal ventriculitis associated with external cerebrospinal fluid drains a prospective randomized trial of intravenous compared with intraventricular vancomycin therapy[J]. J Neurosurg，2003，98(5):1040-1044.

　　[8] 时忠华， 蔡学见， 王玉海. 颅内细菌感染的诊治[J]. 中华医院感染学杂志，2005，15(12):1366-1414.

　　[9] Luer MS， Hatton J. Vancomycin administration into the cerebrospinal fluid: a review[J]. Ann Pharmacother，1993， 27(7-8):912-921.

　　[10] 乔建勇， 张海军， 武焕颖. 颅内感染治疗19例临床分析[J]. 中华神经外科杂志，2006，22(11)：650-650.