内侧隔-斜角带核：阿片类药物精神依赖外科治疗的新靶点 （附34例报告）

　　作者：王克万 漆松涛 杨开军 作者单位：南方医科大学附属南方医院神经外科， 广东 广州 510515

　　【摘要】 目的 探讨单纯双侧内侧隔-斜角带核毁损对阿片类药物精神依赖的治疗作用。 方法 采用立体定向毁损双侧内侧隔-斜角带核后部治疗34例阿片类药物精神依赖病人，观察手术前后成瘾个体对药物的精神依赖和尼古丁依赖的变化情况，采用简明心理状况检查量表 (MMSE)、汉密尔顿抑郁量表 (HAMD) 和焦虑量表 (HAMA) 评价手术对记忆、情感的影响。 结果 随访12~18个月，精神依赖完全消除25例 (73.5%)，复吸9例。术后病人学习和记忆力无明显变化，抑郁和焦虑症状有显著性改善 (P<0.01)。 结论 单纯内侧隔-斜角带核毁损治疗阿片类药物依赖有效。

　　【关键词】 隔核 Broca斜角带 阿片相关性障碍 立体定位技术

　　Medial septal diagonal band complex: a new target point of stereotaxic surgery

　　for psychic dependence to opioids (report of 34 cases)

　　WANG Kewan, QI Songtao, YANG Kaijun

　　Department of Neurosurgery, Nanfang Hospital, Nanfang Medical University, Guangzhou 510515, China

　　Abstract: Objective To explore the therapeutic effect of destruction of bilateral medial septum-diagonal band complexes on psychic dependence to opioids. Methods Thirty-four patients with psychic dependence to opioids were treated by stereotatic lesioning of bilateral medial septum-diagonal band complexes. The changes in the psychic dependence to drugs and nicotine were observed perioperatively. Mini-Mental State Examination (MMSE), Hamilton Rating Scale for Depression (HAMD) and Hamilton Anxiety Scale (HAMA) were used to evaluate the influence of the operation on memory and emotion. Results By followed-up of 12 to 18 months, psychic dependence was eliminated completely in 25 addicts (73.5%), and 9 cases relapsed. There was no significant change in learning and memory in all addicts after operation. The mood of depression and anxiety has been significantly improved in postoperative addicts without relapse (P<0.01). Conclusion The stereotatic lesioning of medial septum-diagonal band complex is a effective method for psychic dependence to opioids.

　　Key words: septal nuclei; diagonal band of Broca; opioid-related disorders; stereotaxic techniques 越来越多的研究表明：阿片类药物的顽固性精神依赖是一种强迫性精神疾病，是独立于药物的生理依赖和强化作用之外的临床表现[1]。当滥用药物已无欣快感，或已出现耐受及明显副作用，甚至戒断症状消除很长时间后精神依赖仍存在，则成为导致强迫性觅药及复吸的主要原因。目前对阿片类药物的精神依赖无明显有效的药物，其治疗是尚未解决的医学难题，从多方面研究其治疗方法对病人及社会具有重要价值。自2004年5月~2004年10月，我科对34例药物依赖病人采用内侧隔-斜角带核手术治疗，取得了明显的近期效果，现报道如下。

　　1 对象与方法

　　1.1 临床资料 男31例，女3例;年龄20~39岁，平均29.4岁。均为汉族，无固定职业25例，已婚17例。单纯海洛因依赖29例，海洛因和其他精神兴奋剂 (苯丙胺、甲基苯丙胺、K粉及三唑仑等) 混合应用4例，哌替啶依赖1例。海洛因依赖者用药时间4~16年，平均8.5年。开始均为吸食用药，平均吸食时间6.6年，22例 (64.7%) 后期采用注射用药，平均注射时间2.2年，用药剂量0.5~4 g/d，平均1.7 g/d，3~4次/d。哌替啶依赖者用药时间1年，为注射用药，剂量1~3 g/d。本组病人均吸烟，吸烟史5~27年，平均14.4年;每日吸烟量为18~60支，平均29支。15例 (44.1%) 有不同程度的酒精嗜好。

　　本组均经多次药物等非手术方法戒毒，戒毒次数3~50余次，平均11.5次。大部分病例在离院即刻至数周内复吸，仅1例戒除时间达5年，该病人由于应激原因亦复吸。10例入院前1个月内仍有用药，并有明显生理依赖症状，其余病例经药物等非手术治疗后已无明显生理依赖。本组病例均有强烈的精神依赖，表现为对药物强烈的精神渴求，从思维中难以消除，导致出现精神萎靡、情绪低落、睡眠障碍、暴躁、易激惹及记忆力减退等精神症状。14例 (41.2%) 后期用药已无明显欣快等强化作用，但对药物仍有强烈的精神渴求。

　　1.2 病例选择与术前准备 既往经多次药物等非手术治疗无效，仍有明显精神依赖，存在难以克制的强烈药物渴求及强迫性觅药行为，经详细告知手术风险及可能出现的并发症后仍坚决自愿并强烈要求手术治疗者。有明显生理依赖的病例需由精神科医生采用美沙酮替代及递减，并加用氯丙嗪、安定或氯硝安定、氟哌啶醇等综合治疗，待生理依赖完全消除后5~7 d方可行手术治疗。常规行术前检查，确定无手术禁忌证，并常规行乙肝病毒、丙肝病毒、梅毒及艾滋病毒等相关检测。本组乙肝病毒阳性10例，丙肝病毒阳性10例，两者均为阳性6例，梅毒抗体阳性1例，无艾滋病毒携带者。

　　1.3 手术方法 局麻下安装CRW头架，使基环与前后连合间线 (AC-PC线) 平行，行头颅MRI扫描后，将重建图像数据传输至计算机工作站，同时拍摄靶点三维图片。在计算机工作站确定靶点坐标，并在所摄图片上进行手工核算。根据MRI显示的内侧隔-斜角带核形态及前期手术电刺激的结果，靶点选定内侧隔核后下部，前斜角带核上部。由于内侧隔-斜角带核的大小有明显个体差异，且同一病人两侧形态也有差异，因此将靶点坐标定为AC前5~7 mm，中线旁开2~4 mm，AC下4~6 mm。以中线旁2.5 cm，冠状缝前2 cm为中心，局麻下行平行于矢状线的头皮直切口，颅骨钻孔后，用裸露端为1.6 mm × 3.0 mm射频针穿刺至靶点，行2 Hz、50 Hz及100 Hz电刺激，同时观察病人的生理感觉变化，以验证靶点的准确性。采用射频仪 (Radionic公司) 先行45 ℃、60 s预毁损，病人无明显异常后，采用75 ℃、60 s毁损，最终毁损范围约3~4 mm × 3~4 mm × 4~6 mm (图1，2)。

　　1.4 术中及术后处理 术中常规监测生命体征，心率减慢时经静脉注射阿托品，一般注射后5 min病人心率可逐渐恢复。如出现烦躁等则加用安定及氟哌啶醇。术后常规予以止血、抗感染、防治脑水肿及对症治疗，可用镇静剂，但不用纳曲酮等具依赖性的药物。

　　1.5 疗效评定方法及随访 手术效果评定为三级：①明显有效，精神依赖完全消除。②中度有效，仍有少部分精神渴求，但可自控，未用药。③效果不明显，精神依赖未消除，病人复吸。

　　手术前、后及出院前采用简短心理状况检查量表 (MMSE) 对病人定向力、记忆力、注意力、计算力、回忆能力及语言进行评定，并采用汉密尔顿抑郁量表 (HAMD) 和焦虑量表 (HAMA) 进行精神状态评分。

　　1.6 统计学方法 计数资料以率表示，行χ2检验;计量资料以均数 ± 标准差表示，行t检验。所有数据采用SPSS11.0软件进行统计学处理。

　　2 结 果

　　2.1 术中反应和术后并发症 部分病人术中及术后出现心率减慢、血压下降表现，以心率变化更为明显。术中采用50~100 Hz电刺激时，病人可出现鼻根部、口周、前额、双颞部麻木;约70%病人电刺激时，单侧或双侧产生吸毒样“漂”或“上冲 (rush)”感觉。双侧隔核毁损过程中，部分病人出现颈部及背部发热、出汗表现。双侧内侧隔-斜角带核毁损后15~30 min，病人可出现痛觉过敏，情绪烦躁，自控能力差;术后6 h明显好转，1~3 d恢复正常。本组病例手术副反应及并发症较少，部分病人术后1~2 d出现中等程度发热，经对症治疗后自行缓解;术后气颅致头痛1例，6 d后缓解;癫■发作1例。无严重并发症发生。

　　2.2 术后精神依赖消除及尼古丁依赖改善情况 经12~18个月随访，本组23例术后精神依赖完全消除;2例有轻度精神渴求，但可自控，未用药物;9例精神依赖未消除，其中5例于术后2周~3个月复吸 (2例仅用药1次)，另4例于3~6个月复吸。本组术后烟草用量明显减少，6例自动完全戒除，与术前比较，具有显著性差异 (表1)。

　　2.3 术后病人记忆力、抑郁和焦虑状态的变化 (表2) MMSE评分示隔核毁损对记忆力无明显影响，毁损前后无显著性差异。HAMD、HAMA评分示本组病人术前均有不同程度的焦虑和抑郁表现，并有强迫性人格障碍;术后病人抑郁及焦虑状态有显著改善，尤其对睡眠、性功能、强迫症状、罪恶感、抑郁心境等有明显改善，工作能力明显提高。

　　3 讨 论

　　慢性药物成瘾最主要的特征是顽固的精神依赖，具有极高的复发率，这种强迫性用药常持续一生，有些个体即使已戒除数年，在外界应激及某些因素的影响下仍再次复吸[2]。Hser等[3]对581位海洛因成瘾男性进行了33年的随访研究，成功随访241人，其中40.5%承认在过去1年中用过海洛因，20.7%在随访当时的尿检中海洛因呈阳性。本组海洛因成瘾者中，最长于戒除5年后因应激复吸，大多于强制戒毒解除后即刻复吸。

　　成瘾药物的应用在个体内产生犒赏和强化两方面作用，近年的研究结果表明：成瘾药物的强化作用所引起的欣快感可解释初始的用药行为，但强化作用并不足以解释成瘾个体失去控制的强迫性用药。当长时间用药已出现药物所引起的欣快感反应耐受，甚至已出现明显的药物毒副作用时，成瘾个体仍继续强迫性用药[4]。药物产生的欣快作用及避免戒断症状的产生，均不足以解释强迫性用药的原因。当强制戒毒数周而戒断所引起的身体不适已完全消除很长时间后，复吸仍是成瘾者的主要问题。欣快、耐受和依赖均不能很好地解释强迫性用药和复吸，表明成瘾个体的强迫性觅药行为可能是独立于强化作用之外的一种精神疾病。因此，目前普遍认为：药物精神依赖是与成瘾记忆有关的强迫性疾病[1]。

　　目前针对阿片类药物依赖和复吸的治疗主要有强制性药物戒除、阿片类药物替代、阿片类受体拮抗剂的应用等。但美沙酮和丁丙诺啡的治疗均不能消除病人的精神依赖，并可能造成美沙酮、丁丙诺啡与非法用药共存的情况[5，6]。国内外统计结果表明：采用强制性撤药等治疗方式后，95%的成瘾病人在出院半年内复吸。因此，研究更为有效的治疗方法具有重要意义，功能外科手术治疗药物依赖可能具有重要价值。

　　中脑边缘多巴胺系统是参与犒赏作用的主要系统。中脑边缘多巴胺系统始于中脑腹侧被盖区，多巴胺神经纤维上行经内侧前脑束投射至伏隔核、终纹床核、隔核、嗅结节、额叶皮质的颗粒区、前扣带回及边缘叶等皮质处，有些纤维可投射至嗅球、杏仁复合体、梨状皮质甚至大脑皮质。中脑腹侧被盖 (VTA)-伏隔核 (NAc) 通路是目前最受关注的通路，Gao等[7]报道采用立体定向伏隔核毁损治疗阿片类药物精神依赖，取得了明显疗效。

　　目前药物依赖的研究主要集中在VTA-NAc环路，但其仅为一系列已知控制犒赏和动机行为平行环路的一部分[4]。研究显示：多巴胺转运蛋白缺失小鼠仍能被训练成应用可卡因者，但这些小鼠自身给药与伏隔核的活动无关，细胞外多巴胺并无升高，这说明精神活性药物的强化作用机制非常复杂[8]。与其他精神活性药物一样，阿片类精神药物也可增加伏隔核中多巴胺的释放，然而，当伏隔核的多巴胺投射被破坏后，阿片类的强化作用依然维持[9]，表明阿片类的强化作用不仅与多巴胺有关，还与非多巴胺依赖机制有关。这可能是毁损伏隔核或内侧隔核后仍有部分病人复吸的原因。

　　与药物成瘾相关的脑犒赏环路有多个神经结构参与，目前仍无统一的毁损靶点，对手术标准、适应证及安全性等尚需进行进一步研究，目前的研究多以伏隔核为重点，采用单纯毁损或附加毁损扣带回、杏仁核等靶点。多靶点毁损治疗后的病人可能出现明显的神经功能障碍。内侧隔-斜角带核毁损治疗药物精神依赖目前尚未见报道。本组结果表明：单纯内侧隔-斜角带核毁损对阿片类药物的精神依赖具有显著效果，同时对尼古丁成瘾具有明显效果，成瘾个体术后吸烟量明显减少，9例 (26.5%) 完全主动戒除烟草依赖。

　　内侧隔核位于前连合前方，向下与斜角带核相延续，与多个神经结构具有广泛的纤维联系：隔核与海马经穹窿有往返联系，内侧隔核纤维主要投射至海马CA3区;隔核与杏仁核经终纹往返联系，经内侧前脑束与下丘脑、中脑相联系，而导水管周围灰质及腹侧背盖区是与脑干联系的主要部位;通过丘脑髓纹与缰核联系，并经缰核脚间束间接与中脑脚间核相联系;与尾状核、丘脑背内侧核及前核有着相互纤维联系。这些广泛联系显示内侧隔核在调节复杂神经功能中具有重要作用。

　　现有研究[10]表明：海马、杏仁核及VTA区均参与了阿片类药物依赖的形成，脑犒赏环路更多的传入联系可能来自脑桥背核;内侧前脑束电刺激经脚桥核活化中脑边缘系统，该核团也与药物犒赏有关，毁损此核团可减轻吗啡和氨非他明的条件位置偏好。神经解剖研究已证实：隔核的传出纤维可投射至中脑脚桥核。此外，应用放射自显影和原位杂交技术研究显示：三种阿片类受体均位于内侧隔核的神经元。内侧隔核可能在阿片类药物精神依赖形成机制中起枢纽作用，毁损后具有消除阿片类药物精神依赖的作用。内侧隔-斜角带核与外侧尾状核头及外下侧NAc紧密相邻，本组毁损范围局限于侧脑室前角内下方，并未涉及外下侧的NAc，但内侧隔核与NAc之间也可能有纤维联系，从而通过影响其功能而产生作用，详细机制尚需进一步研究。

　　有关人类隔核的电刺激反应报道甚少，本研究发现：刺激内侧隔核的不同部位可诱发不同反应，当术中采用50~100 Hz电刺激时，可诱发产生类似注射毒品时的“上冲” (rush) 样或被病人描述为头晕而类似注射阿片类药物瞬间的欣快感，当成瘾个体戒断症状未完全消失时可诱发出戒断症状，具体机制尚不清楚。这也说明内侧隔-斜角带核可能在药物成瘾的精神依赖机制中起重要作用。

　　内侧隔核毁损是治疗顽固性额叶癫■的有效方法，辅助其他核团毁损治疗精神病毁损后，均无明显远期并发症。本组采用MMSE、HAMD、HAMA量表于手术前、后对病人进行评价，结果显示：病人手术前、后记忆力未见明显变化;术前所有成瘾个体均有明显抑郁和焦虑症状，术后抑郁和焦虑明显改善，对药物的渴求明显消失。术后中远期随访也未见明显神经、精神功能障碍。这说明单纯内侧隔-斜角带核部分毁损是一种较为安全的手术方式。

　　术中及术后早期部分病人心率减慢，大部分病人在毁损过程中出现颈部及背部发热，其中发热明显者还可出现面部及躯干上部出汗等表现。双侧毁损后短时间内可出现明显痛觉过敏、烦躁。经阿托品及镇静剂对症治疗后，上述症状一般于术后6~12 h减弱或消失。

　　经12~18个月随访，本组病例复吸9例，但吸毒量显著低于术前，且吸食后的欣快感明显减弱，心理依赖也较毁损前明显减轻。该结果充分说明：内侧隔-斜角带核毁损是治疗阿片类药物精神依赖的有效靶点之一，并可能与其他核团 (如NAc) 共同参与了阿片类依赖的病理生理机制。本结果仍需进一步长期随访。

　　【参考文献】

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