X刀放射外科治疗多发脑转移瘤效果及影响因素

　　作者：陈苏 作者单位：南京军区福州总医院神经外科，福建 福州 350025

　　【摘要】 目的 评估单独采用X刀放射外科治疗多发脑转移瘤的疗效及其影响因素。方法 133例多发脑转移瘤病人单独接受X刀放射外科治疗，不合并全脑放射治疗。原发恶性肿瘤包括非小细胞肺癌、乳癌及其他。平均脑转移瘤的个数为4.4个(2~12个)，平均肿瘤总体积为16.2 cm3(1.0~53.0 cm3)，平均边缘放射剂量16.7 Gy，平均随访时间7.0月。结果 中位生存时间为9.0月。Cox回归分析显示，肿瘤总体积、RPA等级、边缘放射剂量为显著预后因子;脑转移瘤的个数、年龄、中心剂量则无统计学差异。结论 肿瘤总体积、RPA等级为多发颅内转移瘤显著预后因子。肿瘤总体积应该作为放射外科的选择标准，而不是转移瘤的个数。多发脑转移瘤单独采用X刀放射外科治疗可以获得满意的疗效，而是否有必要行全脑放射治疗，值得商榷。

　　【关键词】 放射外科手术 脑 肿瘤转移 回归分析

　　THERAPEUTIC EFFICACY OF TREATING MULTIPLE BRAIN MATASTASES WITH LINEAR ACCELERATOR RADIOSURGERY ALONE CHEN SU, LIU SHU-FEN, WANG SHOU-SEN, et al(Department of Neurosurgery, Fuzhou General Hospital of Nanjing Military Command of PLA, Fuzhou 350025, China) [ABSTRACT]ObjectiveTo evaluate the therapeutic efficacy and affecting factors of linear accelerator radiosurgery in treating multiple brain metastases. MethodsOne hundred and thirty-three patients with multiple brain metastases underwent linear accelerator radiosurgery without whole brain radiotherapy (WBRT).The primary malignancies including non-small-cell lung cancer, breast carcinoma, and others. The mean number of brain metastases was 4.4 (range 2-12) with a mean total treatment volume of 16.2 cm3 (range 1.0-53.0 cm3). The mean marginal radiosurgery dose was 16.7 Gy. The mean follow-up was 7.0 months.ResultsThe median overall survival after linear accelerator radiosurgery for all patients was nine months. Cox congression analysis revealed that total tumor volume, RPA classification and marginal doses were significant prognostic factors, and the number of metastases, ages and center dose were not statistically significant.ConclusionTotal tumor volume, RPA classification and marginal doses were significant prognostic factors. Total tumor volume rather than the number of metastases was the most significant predictor for survival, and should be considered in the choice of appropriate radiosurgery. Linear accelerator radiosurgery alone seems to provide a satisfactory treatment for patients with multiple brain metastases. The necessity of combining WBRT therapy needs further discussion.

　　[KEY WORDS]Radiosurgery; Brain; Neoplasm metastasis; Regression analysis

　　随着原发肿瘤及其颅外转移瘤系统诊疗方法的改进，颅内多发转移瘤的发现率越来越高。立体定向放射外科(SRS)治疗已成为颅内多发转移瘤的主流治疗方法，而且多数主张还需合并全脑分割放疗(WBRT)。但随着脑转移瘤治疗的发展，越来越多的学者对全脑放射治疗的作用提出质疑。本文回顾性分析了133例单独采用X刀(SRS治疗之一)治疗的多发脑转移瘤病人，现报告如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　2000年7月~2007年5月，在神经外科接受X刀治疗的多发脑转移瘤病人143例，颅内肿瘤诊断124例依据MRI增强扫描，19例仅依据CT扫描。失访10例，133例(93.0%)获得随访，其中2~3个转移灶66例(49.6%)，4~6个转移灶49例(36.8%)，8~10个转移灶17例(12.8%)，12个转移灶1例(0.8%)，平均脑转移肿瘤数目为4.4个。原发恶性肿瘤包括：非小细胞肺癌110例，乳癌10例，恶性淋巴瘤3例，直肠癌3例，黑色素瘤2例，肾癌2例，其他肿瘤3例。病人平均年龄为59.8岁(24~83岁)。按美国肿瘤放射治疗组(RTOG)脑转移瘤RPA分级标准[1]， RPAⅠ、Ⅱ、Ⅲ级病人分别为7、74和52例。肿瘤体积<15 cm3者68例，≥15 cm3者65例。X刀放射外科治疗作为单独的治疗手段。全部采用电话随访，随访从X刀放射外科治疗之后直到死亡或随访期终结，平均随访7.0月(1~48月)。死于颅内疾病及其并发症为非终检值，死于颅外疾病、仍存活、中途失访为终检值。

　　1.2 放射外科治疗

　　所有病人采用Fischer X刀系统(德国Leibinger公司生产)，Varian 2100C直线加速器，在适度的镇静剂及局麻下实施放射外科治疗。在安装立体定向框架后，所有病人均实施立体定向CT扫描，全脑2 mm层厚连续增强扫描。所有病灶建立单或多等中心(每个病灶1~2个)照射治疗计划，包绕每一个脑转移瘤。以60%~80%等剂量曲线覆盖肿瘤边缘，平均边缘剂量为16 Gy(12~18 Gy)。计算每例病人所有转移瘤的肿瘤总体积，本组平均总体积为16.2 cm3(1.0~53.0 cm3)。

　　1.3 统计分析

　　利用SPSS 15.0统计软件，计算生存时间;分析死亡原因;通过Cox回归模型进行单因素、多因素分析来确定影响生存的因素，包括年龄、RPA分级、转移瘤个数、肿瘤总体积、中心放射剂量、边缘放射剂量。把RPA分级Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级分别定性为1、2、3;把肿瘤总体积<15 cm3、≥15 cm3分别定性为1、2;其他整理为属性资料。

　　2 结 果

　　本文133例(93.0%)获得随访，其中72例死亡于颅内疾病及其并发症，53例死亡于颅外疾病，8例仍存活。中位生存时间9.0月，按照RPA分级系统，RPAⅠ、Ⅱ、Ⅲ级中位生存期分别为26、10及5个月(χ2=14.921，P<0.01);按照肿瘤体积分级，体积<15 cm3及≥15 cm3组中位生存期分别为14及6个月(χ2=13.988，P<0.01)。

　　Cox单因素分析显示，肿瘤体积、年龄、RPA分级和边缘放射剂量为显著性预后因子，其他变量包括肿瘤的个数、中心放射剂量在Cox回归单因素分析里无显著性。见表1。Cox多因素回归分析显示，体积分级、RPA分级和边缘剂量为显著性预后因子，年龄在多因子分析里无显著性。见表2。

　　3 讨 论

　　SRS治疗脑转移瘤是否需加WBRT已成为争论焦点。10多年前，脑转移瘤的标准治疗方案是WBRT，但其疗效差，中位生存时间约3~6月[2]。2005年5月，美国肿瘤放疗协会对SRS在治疗脑转移瘤上作出评价：基于循证医学Ⅰ~Ⅲ级的证据，对表1 Cox单因素分析结果表2 Cox多因素分析结果

　　1~3个直径小于4 cm的脑转移瘤，SRS+WBRT较单纯WBRT提高了局部控制率[3]。对单发脑转移瘤，WBRT+SRS提高了病人生存时间，已成为治疗新标准。WBRT+SRS的放射毒性风险较单纯WBRT小。对单独采用SRS治疗的脑转移瘤病人，可以取得相似的总生存时间，但局部控制率较低，远处转移率较高。最近，有些学者对SRS治疗脑转移瘤是否需合并WBRT表示质疑。SNEED等[4]回顾分析了10个研究中心单独使用SRS治疗转移瘤的疗效，并与SRS+WBRT相比较：共569例病人，其中行SRS者268例，行SRS+WBRT者301例，结果中位生存时间分别为8.2月和8.6月;多因素分析表明，治疗方法(SRS与SRS+WBRT)对生存时间没有影响;SRS组有98例需再次治疗，SRS+WBRT组有31例。结果表明，SRS加与不加WBRT对病人生存时间无影响。

　　目前，关于放射外科治疗4个以上的颅内多发转移瘤的文献较少见。BHATNAGAR 等[5]报道205例SRS+WBRT治疗4个或更多脑转移瘤，中位生存时间8个月，而本组133例病人中4个以上转移瘤者为67例(50.4%)，多发转移瘤比例较高，文献鲜见报道。ANDREWS等[6]报道，对1~3个脑转移瘤行WBRT+SRS，中位生存期为6.5月。王志宇等[2]报道98例，中位生存期为10月。而本组单纯行SRS中位生存时间也为10月，说明不加WBRT也可以取得相似的中位生存时间，疗效满意，这与SNEED等[4]报道的结果相符。本组133例(93.0%)获得随访，已死亡125例，其中72例死于颅内疾病及其并发症，53例死于颅外疾病，仍存活仅8例。由于全部采用电话随访，病人家属不会因病人已死亡，不愿意回信而造成失访的偏倚，死亡结局的可信度高，因此中位生存时间也较可信。当然，在实际随访中发现，死亡原因是通过临床死亡前的症状描述来确定(由于肿瘤病人多为癌症晚期，并常行动不便，即使病情恶化也不愿来医院作影像复查)，这也是本组不统计肿瘤局部控制率的原因。

　　本文Cox单因素和多因素回归分析结果显示, 肿瘤体积、RPA分级为最显著预后因素。肿瘤体积小，生存时间长，这与多数学者的报道相符，但体积的临界值的报道较多，有3、14.1、15、30 cm3等[2]。我们认为15 cm3较为妥当，原因为肿瘤体积15 cm3再加上瘤周的水肿区达到颅内代偿体积30 cm3域值，导致颅内高压。RPA分级结果也与BHATNAGAR 等[5]的报道结果相符，RPAⅠ级生存时间长。RPA是影响生存时间的重要因素。KPS评分小于70分，年龄大于65岁，全身肿瘤未控制，颅外转移，生存时间短。因此，全身原发肿瘤未控制，也会影响生存时间。从这点看，不加WBRT，余出时间，保留病人体质用来治疗全身肿瘤，有利于延长生存时间。值得特别注意的是，多因素分析显示脑转移瘤的个数不是影响病人生存时间的一个独立显著因素。也就是说，4~10个脑转移瘤与2~3个脑转移瘤一样，单独接受SRS治疗可以取得相同的生存时间,不需加WBRT。对于单独接受SRS治疗后可能出现的远处新发转移瘤问题，张中民[7]认为，对其中放疗前“亚临床病灶”，WBRT局部控制率为30%~40%，疗效较差，可通过不仅仅行CT扫描，全部采用MR扫描，提高影像学检查敏感性来解决。本组采用MR扫描后，图像清晰度提高，检出率明显提高，与徐文坚[8]报道结果一致。对WBRT后继续播散的转移，WBRT毫无意义，而且AOYAMA等[9]认为徒增脑认知障碍等并发症。本研究认为，即使有新发脑转移瘤，也不必预防性地行WBRT，可以等出现新发转移瘤，再行SRS或WBRT，以提高生存质量。当然，本研究只是回顾性研究单纯SRS多发转移瘤的生存时间及影响因素，对是否有必要合并WBRT，仍需前瞻性、随机对照实验来证实。

　　本研究结果提示，肿瘤总体积、RPA等级为多发颅内转移瘤显著预后因子，是肿瘤总体积而不是转移瘤的个数应该作为放射外科的选择标准。单独采用X刀放射外科治疗多发脑转移瘤病人，中位生存时间理想，疗效满意。是否有必要行全脑放射治疗，值得商榷。

　　【参考文献】

　　[1] GASPAR L E, SCOTT C, MURRAY K, et al. Validation of the PTOG recursive partitioning analysis (RPA) classitication for brain metastases[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2000,47:1001-1006.

　　[2] 王志宇,李光,张晓萌,等. 颅脑X刀治疗脑转移瘤临床疗效分析[J]. 中华放射肿瘤学, 2007,16(1):38-41.

　　[3] MEHTA M P, TSAO M N, WHELAN T J, et al. The Ame-rican society for therapeutic radiology and oncology (ASTRO) evidence-based review of the role of radiosurgery for brain metastases[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2005,63(1):37-46.

　　[4] SNEED P K, SUH J H, GOETSCH S J, et al. A multi-institutional review of radiosurgery alone vs radiosurgery with whole brain radiotherapy as the initial management of brain metastases[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2002,53(3):519-526.

　　[5] BHATNAGAR A K, FLICKINGER J C, KONDZIOLKA D, et al. Stereotactic radiosurgery for four or more intracranial metastases[J]. Int J Radiation Oncology Biol Phys, 2006,64(3):898-903.

　　[6] ANDREWS D W, SCOTT C B, SPERDUTO P W, et al. Whole brain radiation therapy with or without stereotactic radiosurgery boost for patients with one to three brain metastases: phase 3 results of the RTOG 9508 randomised trial [J]. Lancet, 2004,363:1665-1672.

　　[7] 张中民. 脑转移瘤立体定向放射治疗进展[J]. 国外医学:放射医学核医学分册, 2005,29(2)：89-92.

　　[8] 徐文坚. 医学影像数字化进展与挑战[J]. 青岛大学医学院学报, 2006,42(4)：283-288.

　　[8] AOYAMA H A, TAGO M, KATO N. Neurocognitive function of patients with brain metastasis who received either whole brain radiotherapy plus stereotactic radiosurgery or radiosurgery alone[J]. Int J Radiation Oncology Biol Phys, 2007,68(5):1388-1395.