脑深部电刺激与功能性疾病

　　作者：张建国 作者单位：首都医科大学附属北京天坛医院神经外科， 北京 100050

　　【关键词】 深部脑刺激法 特发性震颤 帕金森病 癫痫 障碍20变形性肌

　　脑深部电刺激 (DBS) 是通过立体定向方法进行精确定位，在脑内特定的靶点植入刺激电极进行高频电刺激，从而改变相应核团兴奋性，以达到改善帕金森病 (PD) 症状、控制癫痫发作、缓解疼痛等的一种神经外科新疗法，现已成为治疗神经外科功能性疾病的重要手段之一。在过去的几年间，DBS技术在国内外逐渐发展、成熟，其治疗运动障碍性疾病的安全性和有效性得到了公认。

　　1 DBS概述

　　DBS最早在20世纪50年代用于治疗顽固性疼痛，后又用于治疗癫痫，1984年Tasker将其应用于治疗PD。自1987年Benabid等采用DBS刺激丘脑腹外侧核治疗PD性震颤和特发性震颤获得成功后，DBS得到了快速发展。近10年来随着我国功能神经外科的发展，北京天坛医院、安徽省立医院于1998年开始先后在国内开展了这一技术。

　　DBS系统包括一根植入脑内的电极和植入体部的脉冲发生器。目前使用的DBS电极为四触点电极，与植入皮下的脉冲发生器相连。脉冲发生器接受外部控制器的调节，可发放不同类型的电刺激。其中的锂碳电池可维持若干年，使用年限主要取决于所选择的刺激参数水平。刺激参数可根据所选择的刺激模式 (单极或双极) 及刺激触点，对刺激的强度、脉宽和频率进行调节。

　　一般来说，DBS的疗效与损毁相似，但又明显优于损毁，有其独特的优越性，如：①非破坏性和可逆性。可为将来采用更好的治疗方法保留机会。②可调节性。通过调整参数实现对症状的最佳控制，可通过调节刺激参数缓解与刺激有关的不良反应，同时减少并发症和副作用的发生。③安全性高和疗效长期。可同时实施双侧DBS刺激，安全性高，效果肯定，我们的随访结果显示丘脑底核 (STN)-DBS治疗PD的疗效能够维持4年以上。④几无永久并发症。损毁手术所引起的神经功能缺损，如偏瘫、感觉障碍、吞咽困难、视野缺损等的发生率达2%～25%;而DBS损伤范围小，其所造成的永久并发症的发生率低于1%。因此在过去10年中，DBS逐渐替代了损毁手术。

　　2 DBS的可能作用机制

　　DBS治疗运动障碍性疾病的作用机制目前尚难确定，现今对DBS为何能够产生与损毁相似的疗效主要有两种解释：①DBS对所刺激的核团产生了功能性损毁效应;②DBS抑制了复杂神经结构网络。基于这两种解释机制，人们提出了四种假设：①去极化阻滞 (depolarization blockade)。即刺激改变了电压门控通道的活性而阻滞了刺激电极周围的神经信号输出。②突触抑制 (synaptic inhibition)。刺激通过作用于与刺激电极周围神经元有突触联系的轴突终末，间接调节神经信号的输出。③突触阻抑 (synaptic depression)。高频刺激使得神经递质耗竭，阻碍突触信息传递，从而影响了电极周围的神经信号输出。④刺激改变了病理性神经网络功能。Benabid等认为：DBS的治疗作用机制是多种机制的综合作用引起了中枢神经系统抑制机制的增加。一些研究还发现：DBS能够改变靶点局部的脑组织血流，诱导基因早期改变以及神经成形术功能等，但其确切机制还有待进一步探讨。

　　3 DBS在功能性神外疾病治疗中的应用

　　3.1 特发性震颤 (ET) ET是一种常见的运动障碍性疾病，震颤为本病的唯一症状。ET是最早采用DBS治疗的疾病，其震颤控制的有效性及长期疗效均获得了肯定。北美的研究表明：80%的ET病人称其达到了中等到良好的症状改善程度;欧洲的多中心实验研究也表明：丘脑DBS对改善ET非常有效。特别是双侧症状病人，是DBS的绝对适应证。头部震颤对丘脑DBS反应最好，术后震颤评分显著降低。大部分病人的残疾状态得到明显改善，一些日常生活能力如书写、饮水、进食等恢复正常，由疾病带来的低落和抑郁情绪也得到缓解，而这些是目前药物治疗所难以达到的。现今，欧洲和美国均已将脑深部电刺激丘脑腹中间核 (Vim) 作为治疗ET和PD震颤的措施，Vim-DBS在ET的治疗中已完全取代了丘脑损毁术。

　　3.2 PD 随着社会人口的老龄化，PD已成为威胁人类健康，严重影响中老年人生活的常见疾病。PD临床症状为静止性震颤、僵直、运动徐缓和姿势反射异常等，病变部位主要在黑质、纹状体、苍白球等基底核区。PD早期对药物较敏感，但随着病情进展，药物疗效逐渐减退，并出现严重不良反应，如异常运动、剂末现象、开关现象等，此时尽管病人得到了最好的药物治疗，但生活能力却日渐下降，甚至不能独立生活。DBS的出现为那些对药物不敏感或不良反应较大而无法耐受药物治疗的PD病人带来了希望。

　　正确选择手术适应证是PD获取最佳DBS治疗效果的关键，其基本选择条件应为：①药物难治性原发性PD;②对左旋多巴制剂有效或曾经有效;③无手术禁忌证;④无痴呆及精神障碍。目前，DBS治疗PD的靶点主要有三个，即STN、Vim、苍白球内侧部 (Gpi)。其中STN对PD症状的改善比较全面且术后能够减少抗PD药物的需要量，应用较多;而Vim主要用于震颤;Gpi则用于僵直、运动徐缓等治疗。有报道低频刺激大脑脑桥脚核 (PPN) 也能改善PD的运动障碍症状。

　　目前国际上PD临床疗效评价多依据统一帕金森病评分量表 (UPDRS)，主要对PD病人的运动情况 (UPDRS Ⅲ) 和日常生活能力 (ADL) 进行评估。关于DBS的疗效，不同研究中心的结果虽有差异，但效果均是肯定的。天坛医院PD中心于2005年4～7月对部分DBS病人进行了回顾性分析，术后UPDRSⅢ评分平均改善59%，ADL 评分改善65%;左旋多巴用量较术前减少47%，且药物引起的副反应如剂末现象、开关现象、异动症等显著减少。这与欧美13个国家的34个神经外科中心术后随访的统计结果一致;后者分别对术后1年、2年和5年的随访结果进行了统计，结果显示：PD病人术后三个时期的UPDRS Ⅲ评分分别改善69%、65%和58%，ADL评分提高69%、57%和48%，左旋多巴类药物用量平均减少52%、58%和59%，证实DBS是一种长期有效的治疗方法。

　　3.3 肌张力障碍 肌张力障碍是一组以持续肌肉收缩、频繁扭转和重复动作的异常姿势为特征的综合征。早在20世纪50年代，人们即开始采用损毁术治疗某些肌张力障碍性疾病，获得了一定的疗效，其损毁靶点为丘脑腹外侧核和苍白球腹后部。单侧损毁术对肌张力障碍有一定的治疗作用，而双侧损毁术因并发构音障碍和认知功能障碍的概率较高，现已很少应用于临床。近年DBS用于治疗肌张力障碍取得了一定的疗效，并已逐渐成为治疗肌张力障碍的首选方法。

　　关于病人的选择方面，一般认为原发性者术后效果较好，尤其对DYT1基因突变引起的肌张力障碍病人能取得显著疗效;对于继发性病人，DBS的疗效不一，尤其对产伤、弥漫性缺氧导致的肌张力障碍疗效相对较差，而对于外伤和药物引起者 (也称迟发性肌张力障碍) 改善非常显著。国外选择的DBS刺激部位主要为Gpi和Vim。其中Gpi被认为是治疗肌张力障碍的首选靶点，刺激双侧苍白球可以改善各种类型的严重肌张力障碍病人的症状。但也有选择非传统部位进行刺激的范例，如Ghika等报道采用双侧丘脑腹前核 (Voa) 的高频DBS刺激 (Voa-DBS)，结果显著改善了病人的症状。国内近年采用STN-DBS治疗肌张力障碍，也取得了显著疗效，开创了STN作为靶点治疗肌张力障碍的先河。

　　3.4 癫痫 随着DBS在治疗运动障碍性疾病中的广泛应用，其治疗难治性癫痫的作用也受到了人们的关注。已有的实验研究和临床观察表明：DBS在治疗难治性癫痫中的作用是值得肯定的，这为癫痫的治疗开辟了一条新的途径。尝试将DBS用于治疗癫痫已有很长的历史，早在1978年就有人报道从硬膜下刺激小脑可以减少癫痫的发作频率，1987年Velasco等首次报道对人的双侧丘脑中央核 (CM) 进行电刺激以治疗顽固性癫痫，至今国外已有近百例癫痫病人接受这一治疗。DBS能够显著降低强直-阵挛性发作的发作次数和发作间期突发性脑电放电次数，并通过增加背景电活动频率而使脑电图正常化，已被证明是一种安全有效的治疗方法。

　　有关病人的选择目前尚无统一标准，但必须依据电生理检查、影像学检查、临床资料、病人及家属的态度。具体选择标准如下：①严重药物难治性癫痫，一线抗癫痫药物正规治疗2年以上无效。②病灶广泛的原发或继发性强直-阵挛性癫痫发作。③合并非典型性失神发作的Lennox-Gastaut综合征病人。④颞叶癫痫及颅内占位性病变者除外。许多临床研究发现：基底核在癫痫的放电传播扩散中起着重要作用;实验研究也证实多个刺激靶点如丘脑前核、尾状核、丘脑腹中间核、丘脑底核、黑质网状结构、海马对抑制癫痫发作均有效果。

　　总之，对于难治性癫痫病人来说，DBS很可能是一项非常有前途的治疗措施，但运用DBS治疗癫痫无论在机制研究还是临床应用方面均为刚刚起步，需做更多的研究工作。

　　3.5 顽固性疼痛 DBS是治疗慢性顽固性疼痛的一种有效方法。1965年Melzack和Wall提出了闸门控制理论，第一次提出疼痛是由“中枢控制”机制调节的。Reynoids在大鼠实验中发现电刺激中脑能够产生完全痛觉丧失，该发现开辟了治疗慢性疼痛的新领域，为神经外科疼痛治疗提供了新方法。随后的临床研究发现：对脊髓后束和脑的电刺激均可激活丘系通路而使病人的疼痛得到缓解。该方法主要用于神经性疼痛的治疗，机制可能与脑内内源性阿片肽系统或疼痛相关神经通路的功能改变有关。

　　病例选择应极为谨慎，原则如下：①病史至少在6个月以上，严重影响病人工作和日常生活。②难治性、抗药性、慢性神经性疼痛。③有明显病因。④不伴严重心理疾患。DBS作用的靶点主要为导水管和脑室周围灰质 (PAG-PVG)、丘脑的腹后侧和腹后中间区域 (VPL-VPM)、隔区和下丘脑。对于较广泛的疼痛，可选用内侧丘系或内囊为靶点;对于面部疼痛宜选用腹后内侧核;对于手臂、躯干、腿部疼痛宜选用腹后外侧核。DBS术后疼痛缓解效果可达到良好甚至优秀。据文献报道：DBS刺激下丘脑治疗顽固性神经性头疼，40%疼痛缓解，60%药物用量明显减少。

　　4 DBS的手术禁忌证及并发症

　　4.1 禁忌证 ①因术中进行生理学功能定位需与病人进行交流，以进一步证实解剖靶点的位置准确，这是预防神经系统并发症最重要的一步;因此，明显痴呆或精神障碍病人因不能配合DBS植入手术或术后管理者而成为DBS的绝对禁忌证。②继发性帕金森综合征或左旋多巴敏感的多系统萎缩 (MSA) 病人，因其病情进展较快，疗效不能长期维持，亦不宜实施DBS。③年龄为80岁以上或超晚期的PD病人 (长期卧床或不能自己行走)，DBS虽能改善症状但生活质量提高较少，因此也不适宜采用价格昂贵的DBS治疗。

　　4.2 并发症 虽然DBS手术是非破坏、微侵袭性的，但也是一种技术要求很高、很复杂的手术，存在并发症和副作用的问题。其中较常见的并发症有：①与手术方式有关的并发症：由于术前撤药或术中脑脊液流失过多而出现头晕、头痛，意识模糊及药物“关”期症状。较为严重的是脑内穿刺时颅内出血引起偏瘫、语言障碍、术后癫痫等，其发生率低于1%。②与刺激相关的并发症：刺激电流向周围组织扩布或电极位置不准确，引起短暂性感觉异常、构音障碍、复视、肌肉收缩等，这此症状可随刺激参数的改变而减轻或消失。双侧手术较单侧更易引起语言功能减退、视觉功能紊乱等副反应。③与DBS装置有关的并发症：包括电极折断、电极移位，刺激器不能发放刺激脉冲以及装置植入部位皮肤破溃、感染，电池寿命缩短等。

　　5 DBS的未来发展

　　目前，虽然有关DBS的很多研究领域并未完全探明，但随着越来越多的研究者投入到这一领域和一个接一个重大研究成果的突破，我们相信，其优良的效果和独特的价值将使其在未来的运动障碍性疾病治疗中有着更为广阔的应用前景。未来研究发展方向可能为：①阐明其作用机制。②拓宽适应证。③改进技术，包括探寻更多的刺激靶点，调整适当的刺激参数，建立合理的术后程控体系，以更方便和更有效地服务于病人。④开发硬件，研发寿命更长的电池或可充电电池，减少刺激器体积及刺激电极个体化，使DBS获得更好的治疗效果。