帕金森病病人脑深部电刺激器刺激参数调节策略

作者：李建宇,李勇杰,庄 平 

   【摘要】  目的 探讨帕金森 （Parkinson disease，PD） 病人脑深部电刺激器 （brain deep stimulation, DBS） 刺激参数调节的策略。 方法 回顾性分析82例 （共141侧） PD病人的临床资料，均采用微电极记录下丘脑底核 （subthalamic nucleus，STN） 电刺激术治疗，双侧手术59例，单侧手术23例。采用微电极记录手术靶点区域细胞外放电信号并计算STN核团长度，术后复查MRI了解电极位置，估算出每个触点相对于STN的位置关系。每个触点采用相同刺激参数，单极刺激观察评估病人症状改善情况。刺激参数从低到高，直至病人出现副反应。选取病人最佳改善状态且副作用最小时电压值，进行4个触点比较，取最小值的触点为刺激靶点。调节并记录病人6个月、12个月和24个月所用电压、脉宽和频率大小。 结果 术后6个月刺激电压 （2.9 ± 0.8） V，术后12个月 （3.0 ± 0.4） V，术后24个月 （3.0 ± 0.7） V。刺激脉宽60～120 μs，刺激频率130～185 Hz。 刺激触点共141个，其中121个 （86%） 个触点位于STN前背侧和周边纤维传导束，20个 （14%） 触点位于STN中央。 结论 丘脑底核前背侧部和周边纤维传导束，如未定带 （zona incerta，ZI） 和Forel区 （fields of Forel，FF） 是刺激的最佳靶点，用相对最低电量可以得到最佳疗效。刺激频率和脉宽对刺激效果影响较小，刺激电压基本不随时间推移增加。

【关键词】  帕金森病； 脑深部电刺激术； 丘脑底核

    Regulatory strategies of stimulus parameters of deep brain stimulation in Parkinson disease

    LI Jianyu, LI Yongjie, Zhuang Ping

    Department of Functional Neurosurgery, Beijing Institute of Functional Neurosurgery, Xuanwu Hospital,

    Capital University of Medical Sciences,  Beijing 100053, China

    Abstract：  Objective  To explore regulatory strategies of the stimulation parameters of deep brain stimulation (DBS) in Parkinson disease.  Methods  Eighty-two patients underwent operation for the implantation of DBS electrodes in 141 sides of the subthalamic nucleus (STN). Fifty-nine and twenty-three patients underwent bilateral and unilateral operation respectively. In the operation, the STN cell discharge was recorded with microelectrode. The DBS position was determined by MRI post-operation and the position of every contact point corresponding to STN estimated. The same stimulation parameter was used for all the contact points and the improvement of the symptoms was evaluated based on the monopolar stimulation. The stimulus parameters were adjusted from low to high till the appearance of side reaction. The site with best efficacy and fewest adverse side effects was selected as the stimulation point. The stimulus voltage with the lowest side reaction and best status of the patient was chosen, 4 contact points were compared, and the point with the lowest side effect was chosen as the stimulate point. The stimulation voltage, pulse width and frequency used at 6 months, 12 months and 24 months were regulated and recorded.  Results  Stimulus voltage at 6, 12 and 24 months after operation was 2.9 ± 0.8 V, 3.0 ± 0.4 V, 3.0 ± 0.7 V respectively. Stimulus pulse width was 60-120 μs. Stimulus frequency was 130-185 Hz. Out of the 141 electrode contact points, 121 (86%) were located in the anterior-dorsal STN or in the fields of Forel (FF) or zona incerta (ZI), 20 (14%) located in the center of STN.  Conclusion  The best efficacy and fewest adverse side effects most commonly occur when the electrode contact points are located in the anterior-dorsal STN and ZI or FF.

 Key words：  Parkinson disease;  deep brain stimulation;  subthalamic nucleus

    脑深部电刺激术 （deep brain stimulation，DBS） 是目前治疗运动障碍病，包括帕金森病 （Parkinson disease，PD）、原发性震颤和肌张力障碍等最有效、最安全的治疗手段之一。但目前对DBS治疗上述疾病的原理尚不十分清楚，刺激参数的调节多依靠个人经验或逐个位点尝试刺激参数。这样，不但耗费大量人力、物力，也给病人带来许多不必要的痛苦。2003年9月～2006年12月，我们采用微电极记录下丘脑底核 （Subthalamic nucleus，STN） 电刺激术治疗PD病人82例，总结出一套比较完整有效地调节DBS参数的方案，现报告如下。

    1    对象与方法

    　　      男43例，女39例。接受双侧手术59例，单侧手术23例，共141侧。STN手术靶点取前后联合线 （anterior commissure-posterior  commissure，AC-PC线） 下4～6 mm，AC-PC线中点后1 mm，中线旁开12～14 mm。采用微电极 （阻抗0.5～1 MΩ，直径1～2 μm） 记录STN的细胞外放电信号，术中同时记录手术对侧肢体屈肌和伸肌电活动，实时采集输入生物电信号分析软件，寻找与震颤或肌紧张放电相关细胞后，从细胞水平上对STN进行确认，并计算STN核团长度。然后更换脑深部刺激电极 （Model 3389-40，Medtronic公司） 对单侧或双侧肢体分别进行术中测试，测试内容为不同刺激触点开启后症状改善和副反应阈值。测试满意后逐一固定电极、导线 （Lead 7482-51） 和脉冲发生器 （双侧Kinter 7428，单侧Soleter 7426）。术后复查MRI了解电极位置，根据术中记录的STN长度，估算每个触点与STN的相对位置关系。术后2～4周开启脉冲发生器，进行程控，刺激器参数一般选择波宽60～90 μm、频率130～180 Hz、电压1.0～3.5 V。每个触点采用相同调试过程，一般采用单极刺激，脉宽和频率保持不变，刺激电压从低到高，直至病人出现副反应，评估病人症状改善情况。选取病人改善最佳状态时电压值，进行4个触点比较，取最小值的触点为刺激点。但并非每个触点在刺激电压最小时均能达到最佳的改善状态，此时选取病人症状改善最佳状态的刺激触点作为治疗触点。估算刺激点在STN中的位置。如果调节过程中刺激电压很低时即出现副作用，可选择双极刺激，调试过程与单极一样。开机后记录病人6个月、12个月和24个月所用电压、脉宽、频率及刺激触点相对于STN的位置关系。

    2    结    果

    本组病人术后6个月均获随访，刺激电压为 （2.9 ± 0.8） V，术后12个月随访64例，刺激电压为 （3.0 ± 0.4） V，术后24个月随访47例，刺激电压为 （3.0 ± 0.7） V。刺激脉宽60～120 μs，频率130～185 Hz。 刺激触点 （负极） 共141个，其中121个 （86%） 位于STN前背侧和周边纤维传导束，即未定带 （zona incerta，ZI） 和Forel区 （fields of Forel，FF）；20个 （14%） 触点位于STN中央。

    本组5例PD病人术前有明显异动症，术后1～2周采用刺激器单极刺激，开启刺激器后1～4 h出现明显的手足舞蹈样不自主运动，其中2例通过降低刺激电压异动症明显减轻；另外3例通过改变刺激方式，将单极刺激改为双极刺激，同时调整药物治疗，异动症得到明显控制。在刺激1个月后，5例异动症均基本消失。

    本组均无颅内血肿及电极折断等永久性并发症。术后出现电极外露3例，考虑与头皮过薄有关，重新埋入电极后刺激效果未受影响。一过性并发症包括感觉麻木、头晕、复视和语言功能障碍等，多因刺激位点过深与刺激电压过大导致，通过调节刺激位点、刺激方式与刺激电压，并发症基本消失。

3    讨    论

    DBS治疗成功的关键在于刺激电极准确埋植及正确选择解剖靶点作为刺激目标，但刺激核团 （STN） 哪个部位可兴奋或抑制神经元、神经纤维仍是一个非常复杂的问题。

    STN作为治疗PD的刺激核团，已被普遍接受。STN的体积相对较小，周边被白质纤维包绕。刺激STN核团本身和 （或） STN周边白质纤维 （ZI和FF） 才能达到更好的治疗效果目前尚无定论。Saint-cyr等[1]认为刺激STN的背外侧可获得最满意的疗效，产生最小的副作用。Hamel等[2]认为刺激STN的边缘与ZI及FF之间的区域，可用最小的电压获得改善僵直的最好疗效。Voges等[3]发现用最小电量 [耗电量 = （波幅 × 波宽 × 频率）2/电阻] 刺激STN周边的传导纤维可获得最佳的临床疗效。本组总结141个触点位置，其中121个位于STN背外侧或周边白质纤维，采用最小电压可获得最佳疗效，而且在相同条件下产生副作用的阈值最高。文献报道，白质纤维的传导速度 （1 s/m） 远远大于灰质核团 （0.1 s/m）[4]，主要为白质纤维各相异性所致。

    DBS的几何学分布存在5极，除了刺激发生器不能作为负极外，其他触点均可作为负极，电流一般从正极流向负极，负极周围神经元去极化，正极周围神经元超极化，负极一般起刺激作用。上述正负极组合可达65个[5]。刺激发生器为正极，刺激触点为负极称为单极刺激，两个刺激触点互为正负极称为双极刺激，两个刺激触点为负极、一个刺激触点为正极称为三极刺激。单极刺激因刺激电极相距较远，所以刺激范围相对于双极或三极广泛。本组认为如果复查MRI确认电极位置准确，可采用单极刺激，这样可用最小的刺激参数获得最佳的刺激效果。如果电极位置和预想位置有一定偏差，为了减少副作用可考虑使用双极刺激，这样在达到治疗目的同时又不产生较大的副作用。文献报道，只要刺激位点和预想位置偏差不大于2 mm，治疗效果不会产生本质性差别，且用电量也不会有明显差异[6]。

    准确埋植电极后需要选择一套合理的刺激参数。所谓合理的刺激参数是指刺激参数组合 （电压、脉宽和频率） 在达到最佳刺激效果的同时，产生最小的副作用和耗电量最低。DBS刺激参数的调整范围一般为电压1.5～3.5 V，脉宽60～130 μs，频率130～185 Hz。本组82例PD病人刺激参数均在此范围内。电极刺激范围由电压、脉宽、电极阻值及电极外表面几何形状决定。每一个刺激触点的表面积是0.06 cm2，阻值约为500 Ω。厂家推荐的刺激强度应小于30 μC/ cm2。因此，电压与脉宽的乘积应该小于900 μVs。根据上述原则，电压、脉宽和频率组合仍多达12 964套。要想从中选择最佳组合是非常困难的。根据我们的经验，刺激脉宽和频率一般对刺激效果影响较小，如果刺激电极位置准确，初次的脉宽和频率多选择60 μs和130 Hz，调节刺激参数时，脉宽和频率基本保持不变。只通过调节刺激电压，观察症状变化，直至出现刺激的副作用，如头晕、麻木或骨骼肌抽搐等。根据副作用出现时刺激电压的大小，可判断电极的位置是否准确。随后，再将电压调回至能发挥治疗作用的水平，一般选取相对较低的电压作为早期刺激电压。随着时间的推移，病人出现对刺激耐受的现象，即症状反复或加重，可再次调高电压。DBS开启后，震颤和僵直等症状可立即得到改善，但迟缓、起步和转身困难等症状约需1个月后才能得到改善。而构音困难、平衡障碍、认知功能障碍和自主神经功能障碍等，在刺激后一般不会改善。

    　　      本组5例PD病人术前服用美多巴后出现明显异动症，DBS发生器开启后，出现明显全身或一侧肢体不自主扭动，尤其在服用美多巴后扭动更明显。因此，STN-DBS刺激和服药对异动症的产生有叠加作用。可通过减少药物用量 （一般DBS术后可将用药量减少1/4～1/2） 和建议病人少量多次服药，或通过降低刺激电压和调整刺激方式等手段，达到减轻异动症的目的。但往往减药和 （或） 降低刺激电压后症状会反复，所以隔天后可再次增加刺激电压，增加量以出现异动症而不影响正常生活为原则，病人几天至1周后逐渐耐受，异动症也会逐渐减轻。另外，刺激触点和刺激方式的改变也可达到减轻异动症的目的，刺激STN的背外侧和 （或） 周边白质纤维，异动症的发生率明显低于刺激STN核团本身。双极刺激的范围要小于单极，所以对于异动症比较严重的病人可采用双极刺激，以减少异动症的发生。

   文献报道DBS严重并发症的发生率约1%~3%[7-10]，包括颅内出血、感染等。与DBS硬件相关的并发症包括导线的折断、移位、短路和断路，脉冲发生器故障及皮肤溃破感染等。上述各种并发症的发生率各中心报道相差非常大，从5%~25%不等[10-12]。开启发生器后的并发症包括头晕、感觉异常、肢体异动、眼球凝视等，多为一过性，经过调节刺激位点、刺激参数等均可以消失。

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