成人低级别胶质瘤的治疗进展

　　作者：张懋植 作者单位：首都医科大学附属北京天坛医院神经外科， 北京 100050

　　【关键词】 神经胶质瘤 治疗

　　文章编号： 1009-122X(2006)01-0001-02 胶质瘤是颅内最常见的原发性神经上皮肿瘤，治疗上仍存在高复发率、高致残率、高病死率的问题，成为神经系统继中风之后第二大威胁人类健康的疾病。依据世界卫生组织 (WHO) 2000年的分类，低级别胶质瘤主要指Ⅰ、Ⅱ级神经上皮性肿瘤。其中Ⅰ级包括毛细胞性星形细胞瘤、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤、多形性黄色星形细胞瘤、神经细胞瘤和神经节胶质瘤;Ⅱ级包括星形细胞瘤、少枝胶质瘤和混合性少枝星形细胞瘤。低级别胶质瘤占成人胶质瘤的15%，儿童胶质瘤的25%。虽然低级别胶质瘤生长相对缓慢，但存在肿瘤去分化从而转化为高级别恶性胶质瘤的可能性。有资料显示：低级别胶质瘤发病年龄<45岁者，肿瘤平均去分化时间为 (44.2 ± 17) 个月，发病年龄>45岁者为 (7.5 ± 5.7) 个月。因此，去分化成为影响低级别胶质瘤预后和死亡的主要原因。

　　低级别胶质瘤的传统治疗策略包括手术治疗、放射治疗、化学药物治疗和联合治疗。随着MRI在神经外科的广泛应用，对没有临床症状或以癫发作为主，且常规抗癫治疗能有效控制而不愿手术的病人而言，观察随访也是一种治疗策略。低级别胶质瘤采用何种治疗方案是目前神经系统肿瘤治疗中存在争议最多的问题之一。尽管目前国内外许多研究机构对低级别胶质瘤的临床治疗进行了多中心、大宗病例的回顾性研究，仍然没有证明哪种治疗方案能够有效阻止低级别胶质瘤的去分化过程。

　　1 低级别胶质瘤的手术治疗

　　目前手术仍是低级别胶质瘤的主要治疗手段。随着显微手术和麻醉技术的发展，许多低级别胶质瘤能够全切除或近全切除。Ⅰ级胶质瘤病人往往以难治性癫为主要症状，手术切除肿瘤后可很好地控制癫发作。大多数Ⅱ级胶质瘤通过手术能够达到全切除或大部分切除，但在某些区域，如脑干、下丘脑、岛叶以及运动、语言等重要功能区，手术风险较大，术后会出现或加重神经功能损害。随着功能MRI、磁共振成像波谱 (MRIS)、核磁共振功能成像 (BOLD) 技术、术中唤醒技术以及术中皮质电刺激功能定位等的应用，对功能区肿瘤已可进行术前评估，术中进行较精确的功能定位，达到最大程度切除肿瘤，同时亦降低并发症。

　　手术切除程度与术后胶质瘤的去分化过程、复发时间、病人生存情况及预后等有着密切关系。在手术时机的选择上仍存在争议。手术虽能解除肿瘤的占位效应和提供病理诊断依据，但不能完全治愈，肿瘤可能复发;脑皮质功能区域的肿瘤手术可能引起永久性神经功能损害，对年轻及处于工作年龄段的病人，这种神经功能损害会导致严重的社会和经济问题。因此，在影像学资料和临床资料能确诊为低级别胶质瘤的情况下，采用延迟手术并进行动态观察的方法，对此类病人可能更为适宜，此即为近年来国外研究中强调的“wait and see”策略。欧洲癌症治疗中心 (EORTC) 在22 845例低级别胶质瘤的回顾性研究中，将年龄 <40岁，肿瘤最大直径<3 cm，影像学上肿瘤无强化，无神经功能损害或仅有癫发作且药物能够有效控制的病人列为低危险组;其他为高危险组。在低危险组病人中，早期手术治疗并未显著性改善存活时间及预后;而对高危险组病人，早期手术较延迟手术、单纯放射或化学药物治疗能够显著性改善5年存活率，降低肿瘤复发率。其他研究机构也得出了类似的结论，并认为在随访过程中，如果1年内影像学显示病灶明显增大，则应积极采取手术治疗;但同时也要考虑病人是否愿意接受手术，有无经济能力进行MRI定期随访，以及有无合并其他疾病等情况。

　　直接手术切除肿瘤，还是活检定性后随访观察或行放、化疗，也是低级别胶质瘤治疗中存在争议的问题。肿瘤活检术最根本的目的在于明确病理诊断，但因肿瘤存在内在不均一性，结果可能存在误差。目前大部分研究认为：肿瘤活检术适用于要求延迟手术治疗而需明确诊断的病人;相对肿瘤活检术，肿瘤切除术能够明显延长去分化过程和复发时间，改善病人预后。

　　2 低级别胶质瘤的放射治疗

　　胶质瘤具有侵袭性，采用目前的显微神经外科手术仍无法完全切除病灶周围的肿瘤细胞，因此放疗成为胶质瘤，特别是恶性胶质瘤重要的辅助治疗手段。目前大多数研究认为：低级别胶质瘤术后放疗能有效控制肿瘤的局部生长和防止复发。但在选择放疗的时间上仍存在争议：有学者选择术后立即 (≤8周) 进行放疗，而有学者认为术后可定期行MRI随访，在肿瘤增大或进行性恶化时再进行放疗。在EORTC随机大宗回顾性研究中发现，术后即进行放疗与术后进行随访的病人比较，总生存率无显著性差异，但5年无瘤生存率显著性增高，肿瘤去分化时间显著性延长;在随访病人中，60%最终行放射治疗。目前国内放疗剂量多为45～60 Gy。北美癌症治疗中心 (NCCTG) 联合其他多中心的随机研究与EORTC得出了相似结论：在45 Gy、60 Gy两种放射剂量情况下，5年总生存率和无瘤生存率无显著性差异，但大剂量组因放射性损害，5年病死率明显高于低剂量组。除放射治疗外，低级别胶质瘤本身及抗癫药物、化疗药物等对认知功能均会产生一定的影响，因此，放射治疗剂量与放疗后认知功能障碍的发生是否存在必然联系，仍存在争议。有学者报道放射治疗有时甚至能够改善认知功能。

　　3 低级别胶质瘤的化学药物治疗

　　化学药物治疗是脑胶质瘤治疗的重要环节。即使手术和放疗使部分脑胶质瘤的治疗取得了良好效果，大多数肿瘤仍难免复发。化疗对进一步杀灭残存肿瘤细胞起到了作用。目前治疗脑胶质瘤的化疗药物主要有卡莫司汀 (卡氮芥，BCNU)、尼莫司汀 (嘧啶亚硝脲，ACNU)、卡铂、顺铂、氨甲喋呤 (MTX)、环磷酰胺、VP216、VM226等。除单独应用BCNU或ACNU外，还可采用PCV方案 (洛莫司汀+甲基苄肼+长春新碱)，MTX + CTX +甲基苄肼，亚硝基类+卡铂或顺铂 + VP216，及VM226 +卡铂或顺铂等。目前尚无单独用药与联合用药疗效之间差异性的报道，但比较肯定的是，联合用药所造成的毒副作用明显高于单一用药。传统化疗主要用于Ⅲ级和Ⅳ级恶性胶质瘤。在低级别胶质瘤中，已证明染色体1q和19q基因丢失的少枝胶质瘤病人对化疗敏感。除此以外，没有报道认为术后化疗或者单独化疗对总生存率、无瘤生存率及预后有明显作用。在EORTC研究中，术后放疗+CCNU治疗病人的存活时间显著性高于术后单纯放疗病人，但术后10年存活率显著性降低，这可能与术后辅助治疗引起的并发症有关。因此，在术后放射治疗的基础上是否应用化学药物治疗，仍有待进一步研究。另外，莫替唑胺 (TMZ) 作为一种口服烷化剂，引起了人们的兴趣，目前有研究发现：TMZ能够减少胶质瘤的体积，减轻胶质瘤的瘤周水肿，对恶性进展的低级别胶质瘤有着较好的肿瘤控制率。也有研究报道50%的病人对该药无效，由于缺乏大宗病例和长期随访报道，其疗效有待进一步证实。

　　4 个体化治疗的趋势

　　应根据病人的肿瘤情况、身体情况及病人和家属的治疗倾向选择手术时机和手术方法，即临床治疗必须个体化。同时结合低级别胶质瘤的分子生物学、遗传学特征判断肿瘤对放射治疗、化学药物治疗的敏感性，制定相应的辅助治疗措施。目前的生物技术除可用于明确肿瘤辅助治疗的敏感性，基因治疗、免疫治疗等在高级别恶性胶质瘤的治疗中也取得了一定疗效，但其在低级别胶质瘤治疗中的作用研究甚少。

　　低级别胶质瘤的治疗是现代神经外科面临的难题，大部分肿瘤在诊断前已有一定程度的侵袭。动态观察，手术切除配合放、化疗等，均不能有效阻止胶质瘤细胞去分化及转化成恶性胶质瘤的趋势。目前尚无针对低级别胶质瘤治疗进行的大规模前瞻性研究。另外，让病人知道目前治疗的不确定性，要求其参与到治疗决策中，从而根据病人的具体情况制定个体化的治疗方案，达到最佳的治疗效果，具有十分重要的意义。