药物洗脱支架治疗颅内动脉及颅外椎动脉狭窄

　　作者：黄清海 刘建民 洪 波 许 奕 作者单位：中国人民解放军第二军医大学附属长海医院神经外科， 上海 200433

　　【摘要】 目的 总结药物洗脱支架治疗脑供血动脉狭窄的经验，以探讨其短中期疗效、安全性及预防再狭窄的作用。 方法 在局麻或全麻下，采用直接支架成形术，治疗53例反复TIA或脑梗死后恢复良好、狭窄程度>50%且常规药物治疗无效的病人。术后常规抗血小板聚集治疗，并定期进行临床和影像学随访。 结果 53例病人共55处脑动脉狭窄，其中颅内动脉47处，颅外动脉8处。均采用药物洗脱支架进行治疗。51例共53处狭窄成功植入药物洗脱支架 (Cypher支架 51枚，Taxus支架2枚)。平均狭窄程度从术前 (74.5 ± 6.7)%减少至 (8.7 ± 4.4)%。3例发生穿支血管闭塞症状。术后随访2~14个月，仅1例病人因再狭窄复发TIA，其他病人无TIA或卒中复发。血管造影随访3~12个月，平均6.4个月，共30例 (56.6%)，1例发生支架内再狭窄，2例支架近端轻度狭窄 (< 50%)。 结论 药物涂层支架治疗脑供血动脉狭窄是安全有效的。与裸支架比较，药物涂层支架能显著降低支架内再狭窄的危险;但长期疗效有待于进一步观察。

　　【关键词】 脑缺血 血管成形术 支架

　　Drug-eluting stent implantation for the percutaneous treatment of stenosis

　　in intracranial arteries and extracranial vertebral arteries

　　HUANG Qinghai, LIU Jianmin, HONG Bo, et al

　　Department of Neurosurgery, Changhai Hospital, Second Military Medical University of PLA, Shanghai 200433, China.

　　Abstract: Objective To summarize the experience of the angioplasty of intracranial stenosis and extracranial vertebral artery stenosis with drug-eluting stent (DES), and evaluate the safety, early and mid-term outcomes and preventive effect against restenosis. Methods Primary stenting under local or general anesthesia was given to 53 patients who well recovered from recurrent transient ischemic attack (TIA) with cerebral infarction larger than 50% in intracranial arteries and extracranial vertebral arteries. Conventional antiplatelet therapy was adopted after the surgery. The regular follow-up included collection of clinical and vascular imaging materials. Results Among 55 stenoses in 53 patients, stenoses located in intracranial arteries in 47 lesions, extracranial vertebral arteries in 8. Fifty-one patients with 53 lesions were successfully treated with drug-eluting stent (51 Cypher stents and 2 Taxus stents). The mean degree of stenosis reduced from (74.5±6.7)% to (8.7±4.4)%. Three cases had ischemic events related to perforating arteries. During follow-up for 2-14 months, the patients were clinically asymptomatic and had no recurrent TIA or stroke, except 1 TIA with restenosis. Angiographic follow-up of 3-12 months was obtained in 30 patients (56.6%) with a mean of 6.4 months. Restenosis inside the stent was observed in 1 patient and in at the proximal end of the stent in 2. Conclusion The safety and effectiveness of using the DES in cerebrovascular diseases is confirmed. Compared with the bare stent, DES can present with significant lower risk of restenosis. But long-term follow-up is needed for the observation of the therapeutic effect.

　　Key words: brain ischemia; angioplasty; stents 血管内支架成形术已逐渐成为治疗粥样硬化性脑供血动脉狭窄的重要手段，临床和影像学结果均证实其安全有效[1]，但再狭窄率高达10~32%[2，3]。药物洗脱支架缓慢释放具有抑制细胞增生致再狭窄作用的药物，使支架内再狭窄率降至5%左右[4]。本组应用药物洗脱支架治疗症状性颅内动脉及颅外椎动脉狭窄53例，疗效满意，现报告如下。

　　1 对象与方法

　　1.1　 临床资料　 入选标准：严重的颅内动脉或颅外椎动脉狭窄 (狭窄程度>50%，NASCET标准);与动脉狭窄有关的、反复的短暂性脑缺血发作 (TIA) 且药物治疗无效;单光子发射计算机体层摄影术 (SPECT) 检查示责任血管系统内血流灌注明显降低。排除责任血管近端动脉严重狭窄;心源性栓塞疾病;严重的全身性疾病者，如心功能衰竭、肾功能衰竭等。男34例，女19例;年龄27～82岁，平均57.8岁。反复TIA发作32例，脑梗死后恢复期21例，其中1例为双侧椎动脉狭窄，1例为大脑中动脉及椎动脉狭窄，1例椎动脉开口狭窄行球囊扩张支架成形术后3个月出现支架内再狭窄，改行Cypher支架二次成形。脑卒中危险因素包括高血压病36例，高胆固醇症23例，糖尿病19例，长期吸烟史25例，同时合并冠心病8例。

　　1.2 影像学检查 均行全脑DSA，准确测量参考血管直径、病变长度、是否为偏心性狭窄、病灶内或临近血管是否具有穿支血管或正常的侧支血管。本组共55处病灶有支架成形术指征 (图1A)，其中基底动脉9处，椎动脉颅内段10处，椎动脉颅外段8处，颈内动脉颅内段 (C1~C5) 9处，大脑中动脉19处。狭窄程度50%~70% 27处，70%~90% 23处，呈“发线样”狭窄 (>90%) 5处，平均 (74.5 ± 6.7) %。狭窄长度0.5~1.4 cm。

　　1.3 围手术期处理 术前予控释阿司匹林 (300 mg/d) 和波立维 (75 mg/d) 3 d以上。术中常规全身肝素化，术后无须中和肝素，并在拔除动脉鞘后，以低分子肝素 (速避凝，0.4 ml，1次/12 h) 维持肝素化3 d。支架植入过程中及术后持续监测病人的生命及神经系统体征。术后口服波立维6周，长期服用阿司匹林。

　　1.4 血管内治疗 (图1B) 对存在严重狭窄且侧支循环较差或因严重脑缺血、多发脑梗死导致认知功能下降且不能很好配合手术者采用全麻，其他病人均采用局麻。采用Transend EX Platinum-14微导丝 (Boston 公司)。对部分血管扭曲严重者，支架通过颈动脉虹吸段或椎动脉入颅段阻力较大时，采用双导丝或三导丝辅助技术，即导引导管输送另一根微导丝至狭窄血管远端，使扭曲血管顺直，从而降低支架输送过程中的阻力。对主动脉扭曲致导引导管支撑力不足时，则在导管内置入超硬导丝至导管头端以提高支撑能力。

　　1.5 随访 (图1C) 术后1个月、6个月及每年均临床随访一次，记录卒中病史及症状改变情况。术后3~6个月、1~3年分别进行影像学随访，包括经颅多普勒超声检查 (TCD)、SPECT、MRA及DSA检查。DSA示血管狭窄程度大于50%，即可判断为支架内狭窄。

　　2 结 果

　　51例病人 (53处病灶) 成功采用药物洗脱支架进行治疗，1例大脑中动脉狭窄者因支架不能通过极度扭曲的颈动脉虹吸段而采用单纯球囊成形术，另1例椎动脉严重狭窄支架无法通过而放弃手术;其中2例多发狭窄者采取分期手术。支架直径2.5~4 mm，长度13~23 mm;Cypher支架 (Cordis公司) 51枚，Taxus支架 (Boston公司) 2枚。支架成形术后血管狭窄程度为0~32%，平均 (8.7 ± 4.4) %。

　　1例椎动脉狭窄严重狭窄者，拟在局麻下行支架成形术，在导引导管超选择至椎动脉开口时发生TIA，改行全麻，术后无任何神经功能障碍。3例发生穿支血管事件，其中1例为大脑中动脉狭窄，1例为椎动脉颅内段狭窄，1例为基底动脉狭窄，均为一过性肢体麻木或无力，术后2周内完全缓解2例，轻瘫1例。临床随访2~14个月，无一例出现与治疗血管相关的TIA或卒中复发，1例发生治疗对侧血管相关的TIA症状，1例反复TIA。术后30例 (56.6%) 病人接受影像学随访3~12个月，平均6.4个月，28例未见支架内再狭窄;1例反复TIA为大脑中动脉狭窄，因存在严重钙化，支架成形后即刻造影示残余狭窄32%且术后未能正规服用抗血小板聚集药物，1年后因TIA再次发作行DSA证实支架内膜过度增生，再狭窄率3.3%;另1例支架未能覆盖至正常大脑中动脉，术后5个月DSA见支架近端血管轻度狭窄 (<50%)。5例DSA可见支架覆盖的侧支血管血流通畅，其余病人CT检查未见新的梗死灶。无一例出现迟发支架内血栓形成或支架植入段血管动脉瘤样扩张改变。大脑中动脉及基底动脉狭窄者，支架植入后均覆盖豆纹动脉或脑桥动脉。本组无手术操作相关的心梗、中风或死亡。术后20例病人头昏、头痛症状完全缓解，黑矇、眩晕、共济失调、步态不稳、跌倒发作及肢体麻木症状消失。

　　3 讨 论

　　动脉内支架成形术在冠脉及外周动脉的运用，已是一项成熟的技术，可有效避免动脉夹层、血管急性闭塞及单纯球囊成形术再狭窄率高等并发症的发生。新一代冠脉支架具有更好的柔顺性，能够通过扭曲的颅底血管到达颅内动脉，使颅内动脉狭窄的支架成形术成为可能。短中期报告均证实该技术具有较高的安全性和可行性，可有效预防脑卒中的发生[5]。尽管血管内成形术预防脑动脉狭窄所致的脑卒中取得了令人满意的效果，但其主要缺点是再狭窄引起卒中复发。在SSYLVIA[3]研究中，技术成功率达95%，术后30 d、1年卒中发生率分别为6.6%和13.1%，无死亡;但其再狭窄率高达35%。本组早期使用无药物涂层的金属支架，其再狭窄率高达22.9%，与冠脉支架成形术后再狭窄率相近。但本组绝大部分再狭窄病人无临床症状，这可能与支架内再狭窄过程较缓慢、为侧支循环的建立提供了足够时间有关。此外，光滑的新生内膜层较粥样斑块致栓性差，可能也是一个主要原因。

　　机械性手段治疗支架内再狭窄包括再次球囊成形术、支架成形术、切割球囊、斑块切除术或激光消融等，在一定程度上解决了再狭窄的问题。近年来，越来越多学者对药物防治支架内再狭窄进行研究，局部输送针对支架成形术后局部炎症的抗炎药物，以达到增加疗效、降低毒性的目的。支架植入损伤血管壁从而激活一系列的愈合过程是导致支架内再狭窄的主要原因，主要存在三个机制：支架的致栓性、内膜过度增生及炎症反应，而内皮细胞、血小板和炎性白细胞释放的生长因子及细胞因子最终促使血管平滑肌细胞增殖是导致再狭窄的根本原因。本研究分别采用雷帕霉素和紫杉醇进行支架涂层。前者是免疫抑制剂，在细胞内主要作用于TOR激酶，通过抑制生长因子的信号传导通道而使细胞静止于G1晚期;具显著的抗炎作用，可使局部IL-6及MCP-1水平明显下降。后者是细胞毒药物，可使细胞分化在有丝分裂期中断。支架内再狭窄可分为四个阶段：血小板沉积 (1 d)、白细胞聚集与趋化 (3 d)、平滑肌细胞增生、移动 (30 d) 和细胞外基质沉积 (90 d内)。Cypher支架的雷帕霉素涂层80%在30 d内释放，90 d内达到完全释放;Taxus支架的紫杉醇涂层在30 d内完全释放。因此在药物作用时间与支架内再狭窄四个阶段的相关性方面，Cypher支架优于Taxus支架。

　　本组影像学随访30例病人，28例未见支架内再狭窄;1例大脑中动脉狭窄者术后1年支架内再狭窄，临床表现为与支架成形血管相关的反复TIA发作，考虑与术后有明显残余狭窄 (32%) 有关;另1例病人因狭窄病灶较长，Cypher支架近端未能完全覆盖至正常血管内，术后5个月发现支架近端轻度狭窄 (<50%)。我们认为再狭窄的危险因素包括：糖尿病史、小血管病变、病灶长度较长、术后有明显的残余狭窄以及支架未能完全覆盖病灶。

　　支架能否顺利通过扭曲的颅底血管是限制支架成形术在颅内应用的关键因素之一。Cypher支架 (特别是Cypher Select支架) 在球囊扩张支架的基础上添加了多聚物黏合层及雷帕霉素，仍具有足够的柔顺性，本组成功率高达96.2%。虽Taxus支架可供选择的直径较大 (最大直径达4.5 mm)，但与Cypher支架比较，其柔顺性较差。因此，我们认为Taxus支架适用于椎动脉开口狭窄的成形术，对颅内血管直径较大的狭窄病灶，选用该支架前应全面考虑病变血管的扭曲程度。对颅底血管扭曲明显的病例，我们使用双导丝或三导丝辅助的支架输送技术，可使支架到位率明显提高;辅助使用的微导丝可理顺扭曲的血管，在一定程度上减低了支架输送的阻力;在导引导管内使用超硬导丝，可提高导引导管的支撑力。

　　颅内动脉与冠状动脉在组织结构上存在差异，应用药物洗脱支架可能带来一些副作用，包括血管毒性反应、血管内膜化延迟等。Levy等[6]在犬类动物模型中对药物洗脱支架植入颅内血管后的安全性进行研究，结果提示在狗的基底动脉中植入Cypher支架并未导致血管或神经组织毒性，可能与药物释放缓慢，剂量明显小于雷帕霉素或紫杉醇的毒性剂量有关。本组影像学随访中，未见血管毒性反应的证据 (如动脉瘤形成等);临床随访中，也未见因雷帕霉素或紫杉醇毒性所引起的神经功能障碍。血管内膜化延迟，可能导致药物洗脱支架内慢性血栓形成 (术后6~12个月)，但发生率极少，可通过延长双重抗血小板聚集药物 (使用1年以上) 来预防。Abou-Chebl等[7]曾报告在支架治疗中，延长抗血小板聚集药物治疗至术后1年。本组术后常规使用波立维6周，但长期服用阿司匹林;在短中期随访中，未发现有支架内血栓形成或支架植入段动脉瘤样扩张的现象。

　　本组研究结果提示，药物洗脱支架治疗颅内动脉及颅外椎动脉粥样硬化狭窄是安全有效的，但需长期大样本的随机对照研究，以评价其安全性及长期疗效。

　　【参考文献】

　　[1] 刘建民, 洪波, 黄清海, 等. 支架成形术治疗颅内血管狭窄的安全性及短期疗效分析 [J]. 中华外科杂志, 2004; 42(3): 169-172.

　　[2] Jiang WJ, Wang YJ, DU B, et al. Stenting of symptomatic M1 stenosis of middle cerebral artery: an initial experience of 40 patients [J]. Stroke, 2004; 35(6): 1375-1380.

　　[3] SSYLVIA Study Investigators. Stenting of Symptomatic Atherosclerotic Lesions in the Vertebral or Intracranial Arteries (SSYLVIA): study results [J]. Stroke, 2004; 35(6): 1388-1392.

　　[4] Holmes DR Jr, Leon MB, Moses JW, et al. Analysis of 1-year clinical outcomes in the SIRIUS trial: a randomized trial of a sirolimus-eluting stent versus a standard stent in patients at high risk for coronary restenosis [J]. Circulation, 2004; 109(5): 634- 640.

　　[5] Ko YG, Park S, Kim JY, et al. Percutaneous interventional treatment of extracranial vertebral artery stenosis with coronary stents [J]. Yonsei Med J, 2004; 45(4): 629-634.

　　[6] Levy EI, Hanel RA, Howington JU, et al. Sirolimus-eluting stents in the canine cerebral vasculature: a prospective, randomized, blinded assessment of safety and vessel response [J]. J Neurosurg, 2004; 100(4): 688-694.

　　[7] Abou-Chebl A, Bashir Q, Yadav JS, et al. Drug-eluting stents for the treatment of intracranial atherosclerosis: Initial experience and midterm angiographic follow-up [J]. Stroke, 2005; 36(12): 165-168.