男性垂体泌乳素腺瘤手术治疗疗效分析

　　作者：王曲，柳夫义，任祖渊，苏长保，杨义，马文斌，李永宁，幸兵，连伟，杨众，许志勤，窦万臣，李桂林，姚勇，刘窗溪，*王任直    作者单位：贵州省人民医院神经外科， 贵州 贵阳 550002； 中国医学科学院-中国协和医科大学北京协和医院神经外科， 北京 100730 　　【摘要】 目的 总结男性垂体泌乳素 （PRL） 腺瘤的手术疗效。 方法 回顾性分析102例行手术治疗的男性垂体PRL腺瘤病人的临床资料。平均年龄36.55岁。血清泌乳素63.5～150 000 ng/ml，肿瘤最大径4～70 mm。本组头痛50例，视力障碍47例，视野缺损41例，性功能障碍59例。根据Knosp分级方法，其中侵袭性腺瘤60例。 结果 肿瘤全切除56例，次全切除46例。经手术及综合治疗后，PRL水平降至正常15例 （14.71%），明显下降21例 （20.59%）；性功能障碍恢复正常17例，头痛消失或明显改善38例，视力障碍恢复正常或改善39例，视野缺损恢复正常或改善37例。 结论 男性PRL腺瘤病人具有年龄高、肿瘤大且多呈侵袭性生长及PRL水平高等特点，单纯手术治疗疗效差，难以取得满意效果。应结合病人具体情况，采用手术、药物及放射治疗等综合治疗方法。

　　【关键词】  催乳素 男性 神经外科手术

　　Efficacy analysis of surgery for male prolactinoma

　　WANG Qu, LIU Fuyi, REN Zuyuan, et al.

　　Department of Neruosurgery, Guizhou Provincial People's Hospital, Guiyang 550002, China;  Department of Neurosurgery, Beijing　Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medicine Sciences & Peking Union Medical College, Beijing 100730, China

　　Abstract:  Objective  To summerize efficacy of surgery for male prolactinoma.  Methods  One hundred and two cases of male prolactinoma patients who underwent surgery were analyzed retrospectively. The average age of the patients was 36.55 years. The serum prolactin levels ranged from 63.5 to 150 000 mg/ml, and maximal diameters of the tumors ranged from 4 to 70 mm. There were headache in 50 cases, visual disturbance in 47, visual field defects in 41 and sexual disturbance in 59. The tumors in 60 cases were invasive according to Knosp grading.  Results  Total tumor removal was achieved in 56 cases, and subtotal removal in 46. After surgical and comprehensive therapy, the average serum prolactin decreased to normal level in 15 (14.71%) cases, and significantly decreased in 21 (20.59%) cases; headache was improved in 38; eyesight recovered in 39 and visual field defects recovered or were improved in 37; sexual function recovered in 17.  Conclusion  Male prolactinoma patients are usually characterized by elder age, larger and more invasive tumors, and higher serum prolactin levels. Surgery alone does not ensure satisfactory outcome for male prolactinoma. In specific situations, it is necessary to perform comprehensive therapy, including surgery, medicine, and radiological techniques.

　　Key words：  prolactinoma;  male;  neurosurgical procedures        　　与女性病人相比，男性垂体泌乳素 （PRL） 腺瘤病人在临床表现、病理特点等方面均有其特殊性。1987年3月~2007年5月，北京协和医院神经外科手术治疗男性垂体PRL腺瘤102例，其中经蝶窦入路100例，经额入路2例。现分析总结如下。

　　1    对象与方法

　　1.1    一般资料    年龄14～72岁，平均36.55岁。病程3 d～336个月，平均42.67个月。

　　1.2    临床表现    以性功能障碍、头痛、视力视野障碍为主，其中视力障碍47例，视野缺损41例，头痛50例，性功能障碍59例。其他症状包括乳房发育8例，肢端肥大改变6例。

　　1.3    内分泌学检查    血清PRL在63.5～150 000 ng/ml。其中PRL＜100 ng/ml 2例 （其中1例术前一直服用溴隐停治疗，无未服药时的血PRL值；另1例PRL值曾经很高，但因发生腺瘤卒中，术前PRL＜100 ng/ml）；100～200 ng/ml 7例，200～10 000 ng/ml 82例，＞10 000 ng/ml 11例，其中1例PRL高达150 000 ng/ml以上 （数倍稀释血清后仍无法测出准确结果）。甲状腺功能低下21例 （20.59%），肾上腺皮质功能低下10例 （9.80%），性腺功能低下59例 （57.84%）。术前曾接受溴隐停治疗1～36个月 （平均13.1个月） 22例，剂量3.75～15 mg/d；术前曾行放疗6例；曾于外院手术治疗11例。血清生长激素 （GH） 同时升高6例，血GH值4.78～63 ng/ml，且葡萄糖生长激素抑制试验不能抑制。

　　1.4    影像学检查    常规行冠状CT或MRI检查。肿瘤最大径4～70 mm，其中微腺瘤 （＜10 mm） 5例 （4.90%），大腺瘤 （10～39 mm） 75例 （73.53%），巨大腺瘤 （＞40 mm） 22例 （21.57%）。影像学检查采用Knosp五级分类法，肿瘤局限性生长42例 （39.22%），侵袭性生长60例 （58.82%），肿瘤的侵袭性在术中得到证实。

　　2    结果

　　2.1    治疗情况    手术治疗均由经验丰富的医师完成。手术显微镜下肿瘤全切除56例 （同时行部分瘤周垂体切除5例），次全切除46例。术前伴脑脊液鼻漏同时行脑脊液漏修补术1例。术中证实肿瘤卒中或囊性变17例。术后服用溴隐停治疗38例，放疗2例。术后随访时间3～180个月，平均36.13个月。肿瘤全切除的病例术后随访期间复发11例 （复发时间：术后6个月~3年）。

　　2.2    病理学检查    病理及免疫组织化学染色检查证实均为PRL腺瘤，其中6例为PRL-GH混合腺瘤。

　　2.3    疗效 （表1）    为了单独分析手术疗效，避免其他因素的影响，均取病人未服用药物时血PRL值 （1例仅有术前服药后血PRL值者除外）。同样，术后复查亦取未服用药时多次血PRL平均值。术后血PRL值0.9～33 300 ng/ml。经单纯手术、手术加药物、手术加放疗治疗后，血PRL值降至正常15例 （14.71%），明显下降21例 （20.59%），下降40例 （39.22%），无效26例 （25.49%）。术前甲状腺功能低下，术后恢复正常8例 （38.10%）；术前性腺功能低下，术后恢复正常17例 （28.81%）；术前视力下降，术后恢复正常18例 （38.30%），不同程度改善21例 （44.68%），无明显变化8例 （17.02%）；视野缺损，恢复正常14例 （34.15%），改善23例 （56.10%），无明显变化6例 （14.63%）。

　　2.4    并发症    本组一过性尿崩52例，无永久性尿崩；脑脊液鼻漏3例，经保守治疗痊愈2例，再次手术行鞍底修补重建术治愈1例。无神经功能障碍加重及死亡病例。

　　2.5    统计学分析    采用SPSS 15.0统计软件进行分析，计数资料、计量资料分别行卡方检验、Logistic回归分析及相关分析。

　　3    讨论

　　3.1    流行病学特点    男性PRL腺瘤病人较少，占垂体PRL腺瘤的10%～27.8%[1-4]。本组病人占同期收治的PRL腺瘤病人的24.35%，与文献报告基本相符。本组男性病人比例偏高的原因可能如下：①较多女性病人采用药物治疗而非手术治疗；②影像学、内分泌学检查手段的发展，使得症状较为隐匿的男性病人诊断率提高；③男性垂体PRL腺瘤以大腺瘤、巨大腺瘤为主，且多呈侵袭性生长，治疗难度大，病人易集中于垂体腺瘤治疗中心等。

　　3.2    肿瘤特点    男性PRL腺瘤以大腺瘤为主。Ramot等[5]报告，男性PRL腺瘤中大腺瘤所占比例高达71.4%，而女性PRL腺瘤中，大腺瘤仅约占15% （P ＜0.002）。本组病人中大腺瘤 （肿瘤直径＞1.0 cm） 或巨大腺瘤 （＞4.0 cm） 97例 （95.10%），而同期女性垂体PRL腺瘤病人大腺瘤或巨大腺瘤仅为69.53%，两者之间有显著差异。肿瘤较大的原因可能是：①细胞增殖生物学标记，如Ki-67和PCNA在男性PRL腺瘤标本的表达指数高于女性，提示男性PRL腺瘤可能比女性病人肿瘤细胞生长活跃，生长速度较快[6]；②病人由于性别特异性，具有就诊较晚及肿瘤生长时间较长的特点。

　　3.3    肿瘤大小与术前PRL关系    PRL水平与PRL腺瘤的大小成平行关系。Nishioka等[7]报告了PRL水平与PRL肿瘤体积的相关性，51例PRL肿瘤病人中，女性PRL水平与肿瘤体积的相关系数为0.953，男性为0.458。我们对本组资料的肿瘤直径及术前PRL值进行相关分析，肿瘤体积与血PRL值有相关性。随着肿瘤直径的增大，血PRL值也增高 （P ＜0.01，r = 0.465）。但有一个影响因素应该考虑，即肿瘤出血或囊性变后PRL值可能下降。

　　3.4    手术效果    有关男性PRL腺瘤病人手术治疗的报告不多。手术疗效不满意且病例数偏少是一个普遍存在的问题[8-9]。此外，手术医师的临床经验和手术技巧会对手术疗效产生一定影响。本组102例病人，单纯手术治疗后PRL水平降至正常仅9例。主要原因可能与肿瘤较大，呈侵袭性生长以及PRL水平较高等有关。

　　3.5    术前服用药物与术后PRL关系    术前服用溴隐停治疗对垂体PRL微腺瘤、大腺瘤及侵袭性腺瘤病人的手术疗效均无明显影响[10-11]。本组47例病人术前接受溴隐停治疗1~36个月 （平均13.1个月），剂量3.75～15 mg/d，与术前未接收药物治疗的47例病人术后PRL值进行统计学比较，无显著性差异 （P ＞0.05）。由于药物治疗可以使肿瘤发生纤维化，因此，术前服药病人的肿瘤质地韧硬的比例 （59.1%） 明显高于对照组 （29.9%） （P ＜0.01）。但与文献一样，本研究对两组结果行统计学比较无明显差异。从另外一个角度讲，术前服用多巴胺激动剂可有效缩小肿瘤体积和控制PRL水平，使肿瘤由“侵袭性”变为“非侵袭性”，在一定程度上可提高手术疗效，只是如何服药有待循证医学的证据。

　　3.6    复发

　　3.6.1    术后复发的诊断标准：    术中全切除肿瘤，术后症状消失且PRL水平恢复正常后，重新出现临床症状，血PRL值再次升高，MRI或CT检查显示肿瘤再现即可诊断为PRL腺瘤复发。 据此标准，本组56例全切除肿瘤的病人中术后复发11例 （19.64%），复发时间6个月～3年。肿瘤全切术后复发的主要原因是：①术中手术显微镜下全切除肿瘤并非真正意义上的全切除，尤其是在经蝶窦入路手术中，很难判定是否达到真正的全切，而复查MRI或CT等影像学检查很难发现残余的肿瘤组织；②病人的个体差异。

　　3.6.2    术后早期PRL与肿瘤复发的关系：    文献报告术后1周内PRL＜10 ng/ml者可以达到治愈，术后5年无复发；相反，术后PRL为 10～20 ng/ml，如果肿瘤是大腺瘤，可能复发[12]。Thomson等[13]认为PRL的升高并不一定是肿瘤复发的标志，且随着随访时间的延长，PRL水平会得到下降，其发生原因可能是由于残余肿瘤卒中或垂体轴敏感性的改变。本组病人术后早期血PRL＜10 ng/ml者无复发，而复发者术后早期血PRL值均＞10 ng/ml。因此，术后早期PRL下降水平是手术治愈的重要指标。术后1周内PRL水平低于正常水平，尤其是小于5～10ng/L时，往往预示着长期治愈。

　　3.7    结论    男性PRL腺瘤病人具有年龄大、肿瘤大且多呈侵袭性生长、PRL水平高等特点，单纯手术难以取得满意的临床效果。术前PRL水平和术后早期的PRL水平可以帮助判断预后并指导治疗。临床上可以根据病人的具体情况，首选药物治疗。当病人已经出现明显功能障碍或药物治疗无效及不能耐受副作用的情况，可以采用手术治疗，而放疗是重要的辅助治疗方法。

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