原发性中枢神经系统淋巴瘤的诊治进展

作者：张列 毛庆    作者单位：四川大学华西医院神经外科，四川 成都 610041 　　【摘要】  原发性中枢神经系统淋巴瘤是一种少见的高度恶性的非霍奇金淋巴瘤，近年发病率逐渐上升，但其诊断、治疗困难，预后较差，本文对其流行病学、病因、发病机制、实验室检查、诊断和治疗进行综述。

　　【关键词】  中枢神经系统肿瘤； 淋巴瘤； 放射疗法； 化学疗法

　　原发性中枢神经系统淋巴瘤 （primary central nervous system lymphoma，PCNSL） 是指发生于大脑、小脑、脑干、软脑（脊）膜、脊髓和眼，而无全身其他淋巴结和淋巴组织浸润的非霍奇金淋巴瘤 （NHL），这是一种罕见的浸润性、多源性恶性肿瘤。此病临床表现复杂，诊断和治疗困难，病人预后差，近20～30年发病率呈上升趋势，已引起广泛关注。本文就近年PCNSL的诊治进展作一综述。

　　1流行病学        　　PCNSL可以发生于任何年龄，发病高峰为45～70岁，10岁以下很少见；好发于男性，男 ∶ 女约2～3 ∶ 1。本病约占中枢神经系统 （CNS） 原发肿瘤的2%，占全部恶性淋巴瘤的0.7%～2%。近年文献资料表明：所有淋巴结外淋巴瘤呈不均衡的上升趋势，以脑部和眼部淋巴瘤最为突出。美国国立癌症研究机构的资料数据库显示：在正常免疫力的人群当中，1982～1984年与1973～1975年比较，PCNSL发病率上升了3倍，而1992年与1973年比较，发病率上升了10倍，而眼淋巴瘤发病率亦上升了1.5倍。发病率升高可能与人免疫缺陷病毒 （HIV） 感染增加和接受器官移植及免疫抑制治疗增加有关。

　　2病因与发病机制　　     　　PCNSL由Bailey于1929年以“血管周围肉瘤”首次报告，目前已认识到其细胞来源是恶性淋巴细胞。但CNS并无淋巴循环和淋巴组织聚集，PCNSL的病因和发病机制至今还不清楚，目前主要有以下几种学说：①CNS内的原位淋巴细胞恶性克隆增生；②肿瘤细胞来源于全身系统中的淋巴细胞，此种淋巴细胞有嗜中枢性而在CNS异常增生；③血-脑屏障“庇护所”效应可能为恶性淋巴瘤细胞的浸润提供了一个“庇护所”；④与先天性或获得性免疫缺陷有关，PCNSL易发于三类免疫缺陷病人：艾滋病 （AIDS）、接受器官移植及免疫抑制治疗者、有遗传性免疫缺陷及其他获得性免疫缺陷者。在免疫系统功能缺陷病人中，以病毒感染学说较受重视，主要由EB病毒感染引起，疱疹病毒等亦可能促发淋巴瘤；⑤在CNS炎症发生后，淋巴细胞易被CNS捕获，然后经某致病原刺激后发生了恶性转化。这些学说均需进一步研究证实。在基因研究方面，近年研究[1-2]表明：染色体6q的缺失及p53，bcl-6，EBER-1均与PCNSL发生有关。Montesinos-rongen等[3]采用荧光原位杂交法分析免疫功能正常的PCNSL病人细胞核分裂间期淋巴瘤相关染色体断裂点后，认为PCNSL的发病原因可能与IGH和BCL-6基因突变有关。

　　3  实验室检查

　　3.1  影像学检查

　　3.1.1 CT：  

　　在CT平扫片上，90% PCNSL病人表现为单发或多发、稍高或等密度灶；边缘多较清楚,瘤内可有坏死区；瘤周无或仅有轻度水肿，占位效应轻。增强扫描多数肿瘤呈均匀明显强化，少数呈环状强化或轻中度强化；有时肿瘤边缘模糊，形态不规则，强化不均匀；少数情况下，淋巴瘤可沿室管膜下播散，表现为脑室壁上多发高密度灶。

　　3.1.2MRI：  

　　T1WI多数呈低或等信号，T2WI多为等或稍高信号，即“脑膜瘤样信号”改变，与周围水肿的高信号形成鲜明对比，占位效应常不明显，增强后肿瘤实质呈显著均匀强化，边界清楚。免疫力降低或免疫缺陷的PCNSL病人的MRI表现与免疫力正常人群的差异很大， 肿瘤多发增多， 增强后肿瘤可呈非均匀团块状、厚薄不均的环状和形态不规则的斑块强化。值得注意的是，接受过激素治疗的病人MR增强扫描显示肿瘤常无强化。

　　3.1.3正电子发射体层摄影 （PET）：  

　　PET能通过检测F18氟脱氧葡萄糖 （18F-FDG） 聚集情况来检测很小的、未能被CT和MRI等检测到的恶性肿瘤病灶。Harandi等[4]报告1例67岁淋巴瘤病人，表现为右外展神经麻痹，头部MRI及脑脊液 （CSF） 检查均未发现异常，通过PET扫描发现右外展神经附近有异常的FDG聚集。

　　3.1.4 单光子发射计算体层摄影 （SPECT）：  

　　将123I标记的异丙基安菲他明 （123I-IMP） 作为SPECT检查的显影剂，检测到PCNSL不仅早期对123I-IMP有较强的摄取，对123I-IMP的延迟摄取亦很强。

　　3.2  CSF检查

　　3.2.1  一般检查： 

　　85%PCNSL病人蛋白升高，约50%能检出肿瘤细胞。

　　3.2.2 互补决定区Ⅲ （complementary determining region Ⅲ，CDR Ⅲ）

　　IGH基因的聚合酶链反应检测 （CDR Ⅲ PCR）：    Gleissner等[5]通过对76例PCNSL病人CSF样本CDR Ⅲ IgH PCR研究后认为：CDR Ⅲ PCR可作为PCNSL的一个常规诊断技术，特别是在CSF细胞数很低的时候。

　　3.2.3 CSF中EB病毒基因检测：  

　　在AIDS相关的PCNSL病人中，通过PCR方法检测EB病毒基因，其敏感度为100%，特异度98.5%。AIDS相关PCNSL则100%与EBV有关联 （而AIDS相关的系统性淋巴瘤仅30%～50%与EBV有关联），在临床和影像学诊断PCNSL之前17个月，已有病人通过PCR检测出了EB病毒基因的阳性结果。

　　3.2.4CSF中可溶性CD23 （sCD23） 检测：    　　Castagna等[6]报告约有20%的AIDS相关PCNSL病人的CSF中，PCR法不能检测出EBV-DNA。因此，Bossolasco等[7]对134例HIV相关NHL病人的CSF，通过酶联免疫吸附法测定sCD23，通过套式聚合酶链式反应 （nPCR） 法测定EBV-DNA，结果显示：PCNSL病人CSF中的sCD23水平明显高于系统性NHL病人CSF中sCD23的水平，而且PCNSL病人CSF中的sCD23高水平不依赖于EBV-DNA的存在与否，CSF中sCD23作为检测PCNSL的标记，其敏感度与特异度分别为77%和94%。

　　3.2.5 激光扫描共聚焦显微镜 （LSCM） 技术：    检测CSF中淋巴瘤细胞内质网的图像和荧光强度，可鉴别CSF中正常的淋巴细胞、淋巴白血病细胞及淋巴瘤细胞。

　　3.3 免疫组化检查  

　　在PCNSL的诊断及分类上非常有价值，可以确定瘤细胞是否为淋巴源性及哪一类淋巴瘤。免疫组化一般应检查LCA、CD45RO、CD43、CD20、CD79a等。

　　3.4  立体定向活检术  

　　PCNSL最终确诊依赖于病理检查，立体定向活检术因其创伤小而逐步代替开颅手术，对病人的诊断和治疗起决定性作用，且并发症少。

　　3.5 裂隙灯检查  

　　80%眼淋巴瘤病人双眼前房可以发现卡玻氏环。Park等[8]认为，在免疫功能正常的病人中，假性葡萄膜炎是诊断PCNSL的一条线索，可通过玻璃体切割术获得快速准确的诊断。

　　4 诊断　　      　　目前国内外尚无PCNSL统一的诊断标准，参考以下因素可提高对PCNSL的诊断准确率：①年龄：45～70岁；②有上述CT及MRI表现；③未发现远处原发病灶；④经短期放疗或化疗后复查病灶有明显缩小或消失，且首次治疗后3个月内未发现其他结外恶性病变；⑤病理检查是确诊的主要方法。另外，PCNSL还应与胶质瘤、脑膜瘤、转移瘤、感染性病变等进行鉴别。

　　5 治 疗　　      　　PCNSL的治疗主要是综合治疗。开颅手术并非首选，手术目的：①取得病理结果明确诊断，指导后续治疗；②降低颅内压。在诊断明确后，放疗、化疗是很重要的治疗手段。2002年，欧洲一项关于PCNSL治疗的多中心研究结果显示：放疗、先放疗再化疗、化疗、先化疗再放疗的2年存活率分别是 （25 ± 4）%，（35 ± 8）%，（34 ± 10）%，（45 ± 3）%。　　      　　PCNSL对放疗较敏感，放疗是有效的治疗方法之一。Iihikawa等[9]通过回顾性分析发现，对原发性脑或脊髓淋巴瘤病人行全脑、全脊髓放疗，与单纯放疗及联合放-化疗比较，降低了复发率，且没有明显增加病人的急慢性并发症。全脑放疗或全脑、全脊髓放疗不但可控制颅内病变，而且可持续几周至几个月破坏血-脑屏障的“庇护所”作用，有利于化疗药物进入中枢神经系统，可以明显延长病人生存时间。Campbell等[10]研究认为，利用伽玛刀治疗PCNSL病人也是一种安全、有效的方式，瘤体组织能在1～3周内迅速缩小甚至消失，从而使颅压降低，改善病人的临床症状。对年迈体弱不能耐受放疗者，部位深且散在多发的PCNSL病灶，均可采用伽玛刀治疗。但放疗常可导致脑白质病变，引起痴呆、记忆力损害、步态失调、尿失禁、反应迟钝等神经毒性并发症。因此有学者建议不行放疗而单行化疗。而Bessell等[11]在研究后发现，在相同化疗的基础上，将对照组放疗剂量降低，结果在60岁以下的病人中，对照组复发率明显增高，存活率明显降低。由此可见，放疗仍是PCNSL病人不可或缺的重要治疗手段。　　     　　PCNSL病人化疗方案的选择，目前尚有争议，许多学者认为，多种能够渗透血-脑屏障的化疗药物联合应用，并联合其他抗肿瘤药物和放疗等，能显著提高PCNSL病人的治疗效果。但Hoang-Xuan等[12]进行的多中心研究表明：在60岁以上的老年PCNSL病人中，单独化疗比联合放-化疗有利，能够降低联合放化疗延迟神经毒性的危险，单独化疗对老年病人是合适的选择。很多研究已证实，大剂量的甲氨蝶呤 （MTX） 和阿糖胞苷 （Ara-C） 均能够通过血-脑屏障，杀灭淋巴瘤细胞。Pels等[13]对1995年~2001年收治的65例PCNSL病人进行总结，结论认为：以大剂量MTX和Ara-C为基础的化疗，其应答率和响应时间与联合放-化疗的应答率和响应时间相当，且神经毒性反应很少。1997年~2002年，欧洲另一项多中心研究[14]认为：以大剂量MTX作为基础的化疗联合放疗治疗PCNSL是可行和很有效的，但治疗期间10%的毒性致死率也应该引起高度注意。Omuro等[15]在2005年一项前瞻性的二期试验研究结论中认为：MTX联合烷化剂丙卡巴肼和塞替派等抗肿瘤药物化放疗，能够降低MTX的剂量，对不能耐受高剂量MTX的病人是有用的，还能够降低神经毒性的发生率。Enting等[16]、Omuro等[17]发现，目前广泛应用于脑胶质瘤化疗的抗肿瘤药物替莫唑胺 （蒂清） 与MTX或利妥昔单抗联合应用于老年PCNSL病人后，神经毒性低，取得了较好的效果，Herrlinger等[18]建议将替莫唑胺单独应用于老年PCNSL病人，作为一线化疗方案。另外，O'Neill等[19]提出预防PCNSL再发并延长病人生存期应于化疗后辅以大剂量的糖皮质激素。但值得注意的是，当脑内原发病变不能排除恶性淋巴瘤时，在活检前不宜用激素治疗，以免影响最终的诊断。还有学者[20]对新诊断而未行放疗的PCNSL病人给予大剂量MTX为基础的化疗并联合自体干细胞移植治疗，结果表明安全、有效，可以免去并发症较多的放疗，且未发现神经毒性。　　      　　近年来，HIV感染病人的增加使得PCNSL发病率有明显增加。对于感染HIV的PCNSL病人，Newell等[21]研究后认为，除了上述综合治疗外，再联合应用抗逆转录病毒药物，可以提高病人生存率和生存时间。而对长期应用免疫抑制剂者，Vernino等[22]认为：此类病人PCNSL的发生与其免疫抑制有关，去掉免疫抑制剂，重建病人免疫功能，是促进病人恢复的根本措施。

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