垂体细胞瘤的临床诊治进展

作者：李照建， 姚 勇 综述 王任直 审校    作者单位：中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院神经外科， 北京 100730     【摘要】  垂体细胞瘤是起源于成年人神经垂体或者垂体柄神经胶质细胞的良性实体性梭形星形细胞肿瘤，手术肉眼下全切能够临床治愈。本文对英文文献报道的共26例垂体细胞瘤的临床表现、影像学特征、病理学特点、临床治疗方法及其预后做一综述，以提高对该病的认识和对鞍区占位性病变的鉴别诊断。

    【关键词】  垂体细胞瘤； 垂体肿瘤； 星形细胞瘤

    1    概    念

    概念：垂体细胞瘤是起源于成年人神经垂体或垂体柄神经胶质细胞的实体性良性梭形星形细胞肿瘤，属WHOⅠ级[2]。构成神经垂体和垂体柄的神经胶质细胞分为主细胞 （major cell）、暗细胞 （dark cell）、嗜酸瘤细胞 （oncocytic cells）、室管膜细胞 （oncocytic cells） 和颗粒细胞 （granular cell） 5种，垂体细胞瘤被认为起源于前两种细胞或其前体细胞[2-4]。该概念是Brat等[3]在报告分析了9例垂体细胞瘤的基础上，于2000年首先明确提出的，并最终在2007年WHO中枢神经系统肿瘤分类法中得以公认。过去颗粒细胞瘤 （granular cell tumors）、迷芽瘤 （choristomas）、毛细胞星形细胞瘤 （pilocytic astrocytomas） 和颗粒细胞成肌细胞瘤 （granular cell myoblastomas） 等也被包含在垂体细胞瘤范围内[2，5]，还包括“垂体后叶星形细胞瘤”（posterior pituitary astrocytoma） 和起源于垂体柄的“漏斗瘤”（infundibuloma）。目前，垂体细胞瘤被明确定义为是不同于上述肿瘤的星形细胞肿瘤，其同义词“漏斗瘤”不再使用[2]，也不再与垂体后叶星形细胞瘤混用。WHO 工作组认为：“垂体细胞瘤”这一诊断名词有助更清楚地对起源于神经垂体和垂体柄的肿瘤进行临床分类。

    2    临床特点

    到目前为止，在英文文献中共有26例垂体细胞瘤经过病理确认并被报告[3-16]，其中包括1例尸检时偶然发现病例[6]。最多的一组病例报告来自Brat等[3]在2000年报告9例，其次是Figarella-Branger等[7]在2000年报告的3例，其余大多是1~2例报告。在国内，自北京协和医院在1993年首次报告2例原发于垂体的星形细胞瘤以来，类似报告也逐渐增多，虽然这些肿瘤中部分疑诊为垂体细胞瘤，但由于缺乏可靠的病理学证据而不能最终确诊。垂体细胞瘤均发生在成年人，年龄26~83岁，如Brat等[3]所言，男性发病率明显高于女性，其比例为1.6 ∶ 1.0。肿瘤大多呈慢性发展，首次诊断时病程为在4个月~5年之间。26例垂体细胞瘤报告中，病人术前常见的症状和体征依次是视力、视野损害 （19例），性欲减退 （15例），头痛 （15例），全身乏力 （12例）；少数病人表现为记忆减退、恶心、眩晕、精神异常和尿崩等症状；1例出现了肿瘤卒中[8]。内分泌学检查显示部分垂体前叶功能低下10例，全垂体前叶功能低下6例，泌乳素轻中度增高8例，促肾上腺皮质激素轻度增高1例，男性病人出现乳房发育1例[5]。有趣的是，尽管肿瘤起源于垂体后叶或垂体柄，但这些病人中仅1例出现尿崩[7]。大多数作者报告该肿瘤边界清楚，对周围结构没有侵袭[9]。垂体细胞瘤引起的症状和体征是继发于其在生长过程中占位效应对周围结构的直接压迫，如视交叉受压引起视觉障碍，垂体受压引起垂体功能低下和头痛，漏斗受压导致下丘脑多巴胺输送障碍而继发高泌乳素血症 （伴随闭经和性欲降低）[1-2]，下丘脑受压产生精神症状等[5]。

    3    影像学特点

    垂体细胞瘤的影像学没有特异性表现。因为起源于垂体后叶或垂体柄，所以肿瘤可以在鞍内、鞍上或两者兼而有之，但大部分表现为鞍内、鞍上肿物，少部分位于鞍内或鞍上。仅2例报告单纯在鞍上，这可能与其起源于垂体柄有关[8，10]。大部分肿瘤最大径＞1.5 cm，类似于垂体大腺瘤或巨大腺瘤；26例报告中，一半以上肿瘤直径＞2 cm。在这些病人中，5例行CT检查，显示为等密度类圆形实体性肿块，呈明显均匀强化，未发现钙化、瘤组织坏死、周围骨组织破坏及刺激性增生等[5]。1例行鞍区平片检查，显示蝶鞍扩大，前、后床突和鞍底骨质变薄[11]。在MRI上，肿瘤表现为实体性肿块，边界清楚，T1为等信号，T2大多为轻中度高信号，仅Shah等[12]报告了1例在T2相上表现为稍低信号。另外，1例质子像亦显示为高信号[4]。绝大多数病例表现为均匀一致的明显钆强化，非均质的强化和囊性改变仅在个别病例中见到[3]。垂体柄往往显示不清[9]，少数可伴垂体柄增粗[5]。MRI上未见钙化和瘤组织坏死表现[5]，仅1例发生出血性卒中[8]。Thiryayi等[10]指出：垂体细胞瘤在MRI扫描早期呈快速均质性明显强化，这种强化特点提示该肿瘤血供非常丰富。尽管垂体细胞瘤影像学特点是非特异性的，但Gibbs等[5]认为，MRI结合脑血管造影可以提供有价值的诊断线索，他们报告的1例病人在选择性颈内动脉造影时可见由垂体上下动脉供血的肿瘤呈明显毛细血管染色，染色效应一直持续到毛细血管相晚期和静脉期，这提示肿瘤血供非常丰富。而与Gibbs报告的结果相反，Benveniste等[8]报告在脑血管造影检查中未发现肿瘤明显显影，未显示其周围具有丰富的供血血管。我们认为，垂体细胞瘤在CT密度方面和MRI信号方面很难与垂体腺瘤区别，但垂体瘤的强化往往出现在晚期，而垂体细胞瘤是早期快速强化，根据这一特点，动态强化可能对区分两者有帮助。另外，垂体细胞瘤中无坏死和囊变，这一点也是不同于垂体大腺瘤和巨大腺瘤的重要特征。

    4    病理学特点

    垂体细胞瘤的诊断最终依赖其病理学特征。术中见垂体细胞瘤为边界清楚的实性团块，表面光滑，直径可以达到数厘米，无浸润性，起源于垂体柄者往往与垂体柄上段黏连，不易区分[5]，大多呈粉红色，血供非常丰富；也有报告术中切除肿瘤过程中未见明显出血或出血能被控制[9]。肿瘤质地较硬韧，但也有个别报告质地软[11]。囊变罕见[8]。虽然肿瘤总体上是游离的，但在鞍上间隙肿瘤可与垂体柄、漏斗和视交叉等周围结构紧密黏连。

    显微镜下，肿瘤几乎完全由呈胶质纤维束状或席纹状排列的纺锤状或胖圆状的双极梭形细胞构成，血管网丰富，细胞含较丰富的嗜酸性胞质，边界清楚。细胞核中度大小，圆形或伸长形，一般异型性少见，有丝分裂罕见。在单个肿瘤细胞周围缺少细胞间网硬蛋白 （intercellular  reticulin）。与毛细胞性星形细胞瘤相比，垂体细胞瘤缺少Rosenthal 纤维和嗜酸性的颗粒状小体。关于免疫组织化学染色，大多数文献报告垂体细胞瘤对于S-100和中间丝波形蛋白 （Vimentin） 呈广泛强阳性；胶质纤维酸性蛋白 （GFAP） 表现为阴性~轻中度阳性，变化较大，具体原因不明[3，7，9，13]；绝大多数对于上皮膜抗原 （EMA） 无反应，少数仅在胞质内局部呈阳性[3，9]。Benveniste等[8]认为：强S-100和中间丝波形蛋白阳性是垂体细胞瘤的特征性表现。对于突触素、神经丝、平滑肌肌动蛋白、神经丝蛋白 （NFP）、索蛋白、 癌胚抗原、Ⅳ型胶原、细胞角蛋白和嗜铬粒蛋白无免疫反应[9]，黑色素瘤标志物 HMB 45 与Melan-A 反应阴性。一般说来，Ki-67标记的MIB-1很低，从0.5%~2.0%不等，只有Figarella-Branger[7]等报告1例为5%。此外，垂体前叶分泌的各种激素免疫染色亦为阴性。电镜下发现，肿瘤细胞之间可见散在的中间连接小带，但无桥粒连接，胞质内有丰富的中间丝和线粒体，有时有分泌颗粒存在；具有肿瘤血管基底膜，而缺乏施万细胞瘤中特征性存在的细胞周围基底膜和脑膜瘤中明显存在的交错突细胞膜[7,9]。基于上述病理学特点，我们初步提出垂体细胞瘤的病理诊断至少要满足以下条件：①梭形细胞肿瘤，无或微量细胞核异型性和有丝分裂相；②免疫组化GFAP （+）；③免疫组化S-100 （+） 和Vimentin （+）；④MIB-1标记指数小于2%。这与Brat等[3]提出的病理学诊断标准基本一致。

    5    治疗与预后

    垂体细胞瘤是惰性良性肿瘤，大多数文献报告其生长缓慢，复发间隔时间长。手术切除肿瘤是目前的主要治疗手段。手术方式包括经额颞开颅和经鼻蝶窦入路两种。Ulm等[14]报告2例病人因术中广泛出血而仅行肿瘤次全切除。因为肿瘤血运丰富，在切除肿瘤的过程中常遇到难以控制的出血，而导致肿瘤切除困难，使之残留[5，7，11，14，16]。在报告的26例病人中，仅10例做到肿瘤全切除，其余为次全切除或部分切除。随访3个月~11年，肿瘤全切除者预后良好，均无复发[5]；尽管也有未复发的报告[7，9]，但次全切除者往往在术后6个月~数年复发，复发率较高[2，3，5，7，15-16]。在Brat等[3]报告的9例病人中，肿瘤全部切除6例，13~99个月无复发；次全切除3例，其中2例分别在术后20和26个月复发，另1例随访8个月未见复发。Figarella-Branger等[7]报告的3例病人中全切除2例，次全切除1例，在术后2年、4年和12年随访中均未见复发。对于次全切除病人推荐术后常规行分次放疗和立体定向放疗 [4，14]。而在肿瘤全切除病例中，无资料支持放疗更有益于病人[5]。尽管资料有限，Kowalski等[15]认为辅助性化疗和放疗没有明确的疗效。Figarella-Branger等[7]报告了3例病人，术后未做放疗和化疗，平均随访5.7年，均病情平稳。Nakasu等[9]报告2例肿瘤次全切除病人，分别随访18个月和56个月没有复发。目前尚未看到恶变或肿瘤向脑脊髓扩散的报告。根据文献报告，我们认为：对肿瘤未能全部切除的病人，术后有必要辅助放疗，以防止肿瘤复发；对于肿瘤全切除病人，术后无需行放、化疗，但定期复查MRI仍是必要的。

    6    展望

    总之，垂体细胞瘤是一类少见的垂体良性肿瘤，肉眼下全部切除能够治愈。但在临床实践中需要注意与垂体腺瘤、鞍区脑膜瘤、颅咽管瘤、垂体毛细胞型星形细胞瘤等鉴别。影像学表现无特异性，确诊需要病理证实。肿瘤血运丰富，如何在外科手术治疗过程中控制出血和提高肿瘤全切除率，是值得大家进一步探讨的重要问题；术前供血动脉栓塞可能会为垂体细胞瘤的全部切除开辟一条新的道路。

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