左乙拉西坦联合用药在成人颞叶癫疒间术后早期的应用

左乙拉西坦联合用药在成人颞叶癫疒间术后早期的应用作者：姚世斌 ，梁树立，张 敏 ，孙雅静 ，张宏达    作者单位：100037 北京,解放军总医院第一附属医院神经外科    【摘要】  目的 观察新型抗疒间药物左乙拉西坦（LEV）联合治疗对成人颞叶癫疒间术后早发性癫疒间（APOS）的预防作用。方法 选择近1年来进行手术的成人颞叶癫疒间患者60例，术后仅服用卡马西平（CBZ）者为对照组和术后应用CBZ联合LEV者为实验组，观察两组APOS例数、白细胞数、意识、精神状态、CBZ药浓度和胃肠道反应。 结果 对照组8例发生APOS，实验组为2例，有显著性差异，实验组白细胞、血小板、CBZ药浓度明显变化，未见明显胃肠道反应。实验组有5例出现烦躁或夜间睡眠障碍，而对照组仅1例。结论 成人颞叶癫疒间术后LEV联合CBZ较单药CBZ预防APOS有良好疗效，短期应用未见明显副作用，但可能会出现烦躁或睡眠障碍。    【关键词】  左乙拉西坦 ；癫疒间外科 ；药物治疗；术后早期再发癫疒间    Effects of levetiracetam as an addon therapy on acute   postoperative seizures  in adults with refractory temporal epielpsy.  YAO Shibin,  LIANG Shu li, ZHANG Min, et al.  Department of Neurosurgery, First Affiliated Hospital of  PLA General Hospital , Beijing  100037,China    Abstract: Objective  To explore the effect of levetiracetam (LEV), a new type antiepileptic drug,as an addon therapy on acute postoperative seizures (APOS) in adults with refractory temporal epilepsy. Method    60 adults  operated for temporal epilepsy in 1 year were devided  into control group for carbamazepine(CBZ)   and test group for CBZ addon LEV used in postoperative period times of APOS. Numbers of APOS, consciousness and neuropsychological state, blood drug concentration of CBZ and gastrointestinal reaction are recorded in two groups. Results  There were 8 cases with APOS in control group and 2 in test group, and the difference was significant. There were   significant difference in numbers of APOS, consciousness state, blood drug concentration of CBZ and gastrointestinal reaction in two groups, but 5 cases appeared dyssomnia or fidget  in test group and 1 case in control group.   Conclusions    LEV  has good effect as an addon therapy on APOS with few side effect in short time in adults with refractory temporal epilepsy, but fidget may be a noticeable side effect.    Key words   levetiracetam；epileptic surgery；medicine therapy;   acute postoperative seizures    颞叶癫疒间手术后有70%～80%的患者达到术后无发作。术后早期再发癫疒间(acute postoperative seizures, APOS)是癫疒间术后常见的问题之一，同时也与癫疒间手术的长期疗效有密切关系［1］。我院2007年6～11月颞叶癫疒间患者术后应用左乙拉西坦联合卡马西平治疗进行APOS的预防，取得较好疗效,现报道如下。1   资料与方法    1.1   一般资料  实验组30例，年龄17～32岁，平均25.3岁，对照组30例，年龄19～36岁，平均23.2岁，两组均经神经科诊断顽固性癫疒间；入院前经过一线抗疒间药物单一或联合用药2年以上，入院时正服用CBZ治疗，并在有效血药浓度范围内，血小板和白细胞检验值均在正常范围；经术前PET、64导视频脑电图、24小时动态脑电图及术中皮层电极脑电图并结合临床症状确定致疒间灶位于单侧颞叶；手术行前颞叶切除；术后无明显脑水肿、颅内出血、感染。实验组为2007年6～11月连续选择的符合入组条件患者，对照组为从2007年5月～2006年12月逆向连续选择符合条件的患者，每组30例。年龄、性别比例两组统计无差异（见表1）。表1  病例组资料    1.2   术后处理  所有患者术后常规应用止血、抗疒间、脱水等治疗。术后12小时开始口服抗疒间药物，对照组单纯服用术前量CBZ，实验组服用术前量CBZ联合LZV每12小时1次口服，每次用量体重≤60 kg者0.5 g，60～80 kg者0.75 g，>80kg 者1 g。    1.3   监测指标及判定标准  (1)APOS为术后10天内的癫疒间发作，癫疒间发作指家属或护士认定的短暂意识障碍、强直或抽搐等发作，24小时以内的发作认定为一次发作。(2)副反应指标包括胃肠反应：呕吐、大便干燥情况；血液化验：术后10天的血小板、白细胞减少情况；精神意识情况：思睡或乏力、烦躁或夜间睡眠障碍。呕吐和思睡或乏力为医生认定的非手术及术后脑水肿等引起者。大便干燥是指患者有便意，但需要用甘油灌肠剂进行排便时认定为存在。血小板和白细胞减少是指在术后10天中出现低于正常值的血常规化验。(3)CBZ的血药浓度，术后10天时CBZ血药浓度较术前下降或增加超过15%时认定为浓度减少或增加。    1.4   统计分析  用SPSS10.0进行卡方检查或t检查，P值小于0.05认为有显著性差异。2.   结    果    2.1   APOS发生情况  实验组1例，对照组8例，两组有显著性差异（P=0.03），实验组共发生癫疒间发作3次，对照组发生21次发作，平均发作2.65次，两者有明显统计学差异（详见表2）。表2  术后10天内癫疒间发作情况    2.2   药物副反应情况  两组病人均无呕吐、白细胞或血下板下降情况发生，大便干燥实验组4例，对照组3例，烦躁或夜间睡眠障碍实验组5例，对照组1例，思睡或乏力实验组3例，对照组3例，均无统计学差异。    2.3   LZV对CBZ药物浓度的影响  实验组2例降低，1例升高，对照组升高和降低各1例，无统计学差异。3   讨    论    癫疒间术后早期出现癫疒间发作对患者的手术预后有较大影响。梁树立等［1］认为 APOS 是癫疒间外科常见的现象之一, 其原因可能是手术本身对大脑皮层的刺激和手术时停用或术后更换抗疒间药物导致原有药物的突然停药等原因引起的癫疒间发作，而且术后癫疒间发生的起源位置可能与术前有明显差异。为防止APOS的发生，目前常用的方法是术后应用广谱与高效的抗疒间药物，同时药物需要起效迅速，不影响意识，否则可能达不到预防早期癫疒间的发生或者影响手术后早期可能出现之并发症的观察。    LEV是一个全新的抗疒间药物［2］，不同于以往的抗疒间药物通过影响氨基酸或离子通路而起产生抗疒间作用，其作用机制是选择性地与突触小泡蛋白SV2A（Synaptic Vesicle 2A,突触小泡蛋白2A型）结合。SV2A是一个小分子量蛋白质，存在于中枢神经系统的突触前小囊膜上，LEV选择性与中枢SV2A结合，通过调控突触囊泡内的神经递质释放，从而阻止癫疒间样放电的起源和传导。作者选择LEV用于癫疒间术后APOS的药物治疗主要是由于以下几点［2～5］：（1）抗疒间谱广，目前研究认为LZV对于小儿癫疒间和成人癫疒间、全面性发作和部分性发作均有良好的效果；（2）吸收完全，LZV快速并几乎完全吸收，口服生物利用度接近100%，吸收程度不受食物影响；（3）作用时间快，服药后1.3小时内达到血浆峰浓度，服用1 000mg后可在24小时之内产生明显的抗疒间作用，也有人用LEV口服来控制癫疒间持续状态；LZV和血浆蛋白结合少于10％，不会在体内产生蓄积。    本组选择术前服用CBZ的癫疒间患者进行研究，LEV作为术后添加用药治疗防止APOS的发生，结果提示术后加用LEV可以明显减少APOS的发生，无APOS的比率达到96.7%。说明LEV对APOS效果良好。同时本研究也未发现LEV影响患者的意识情况，不增加思睡和乏力的发生，另外术后直接将LEV用达目标剂量并未产生明显的副作用。    由于术后抗疒间药物需要长期应用，所以术后抗疒间药物的选择还要注意到药物的副作用情况。由于LEV不通过肝脏P450酶的代谢，不影响肝脏功能所以未行观察。本研究主要观察了对血小板、白细胞、胃肠道反应、心理状态等。结果提示LEV不会造成血小板和白细胞的下降，也不会影响胃肠道功能，但需要注意的是应用LEV患者出现烦躁或夜间睡眠障碍者5例，与对照组比较虽然没有统计学差异，但还是明显增多。烦躁或夜间睡眠障碍的发生可能与术后的疼痛、蛛网膜下腔出血、脑水肿或杏仁核的部分切除等有关，但由于本研究的两组病人均为一个手术组医生所行手术，所以还是应当考虑这些情况的出现可能与应用LEV有关。Meador［6］也报道LEV可以引起部分患者心理的变化，较不用药物出现心理变化增加12%。Callenbach［3］更报道LEV可能引起易激惹和攻击行为。由于本研究观察期为术后10 d，所以未能观察长期并发症和疗效，Ben-Menachem［8］研究发现LEV不会影响患者的体重。Depondt［4］报道LEV治疗癫疒间的3年保留率达到58%，充分说明了其有效性和低副作用的情况。同时，Zhou［7］报道长期应用LEV不影响患者的神经功能，反而对部分顽固性癫疒间患者的认知和生活质量评分有改善。    LZV作为添加药物预防成人颞叶癫疒间APOS起效快、简单、安全，副作用轻，是一种癫疒间外科围手术期较为安全、有效的抗癫疒间药物。【参考文献】［1］ 梁树立, 李安民, 付相平, 等. 顽固性额叶癫疒间的手术治疗［J］. 中国临床神经外科杂志, 2004, 9 : 321.［2］Carreno M. Levetiracetam［J］. Drugs Today. 2007，43:769.［3］Callenbach PM,Arts WF，Ten Houten R,et al. Addon levetiracetam in children and adolescents with refractory epilepsy:Results of an openlabel multicentre study［J］. Eur J Paediatr Neuro, 2007, 11:381.［4］Depondt C, Yuen AW, Bell GS, et al. The long term retention of levetiracetam in a large cohort of patients with epilepsy［J］. Journal of Neurology neurosurgery & psychiatry, 2006，77: 101.［5］Trabacca A, Profice P, Costanza MC,et al. Levetiracetam in nonconvulsive status epilepticus in childhood: a case report［J］. J Child Neurol, 2007，22:639.［6］ Meador KJ, Gevins A, Loring DW, et al. Neuropsychological and neurophysiologic effects of carbamazepine and levetiracetam［J］. Neurology, 2007，69:2076.［7］ Zhou B, Zhang Q, Tian L,et al. Effects of levetiracetam as an addon therapy on cognitive function and quality of life in patients with refractory partial seizures［J］. Epilepsy Behav, 2008，12:305.［8］BenMenachem E. 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