侵袭性垂体腺瘤的诊断和治疗

    作者：周晓平    作者单位：200433 上海,第二军医大学长海医院神经外科

    【关键词】  瘤

    侵袭性垂体腺瘤是垂体腺瘤中常见的一种类型，其特点为肿瘤侵犯蝶筛窦、上斜坡、鞍底骨质及硬脑膜。其发生率为6%～24%，由于侵袭性垂体腺瘤可多方向生长，可广泛侵犯周围结构，外科治疗有很大难度,很难全切肿瘤，术后复发高，是神经外科有待解决的问题。随着神经影像学、内分泌学、病理学和显微神经外科的发展。对侵袭性垂体瘤病理演变过程、术前诊断和治疗有了较深入的研究,对垂体腺瘤的诊断和治疗也有很大提高，但对侵袭性垂体瘤病理演变过程、术前诊断和治疗还需作深入研究。

    1  病理学研究

    侵袭性垂体腺瘤在组织形态学方面都具有良性垂体瘤特征，常规病理形态学很难区分非侵袭性和侵袭垂体腺瘤，根据光镜所观察的细胞多形性、核异常、细胞不典型增生、坏死和核分裂均不能可靠判断垂体瘤属侵袭性或非侵袭性。近年来，肿瘤生长速度和肿瘤侵袭性的相关研究较多［1~3］，在垂体瘤标本中测定增殖细胞核抗原（PCNA）及Ki-67核抗原水平，发现PCNA和Ki-67表达指数在侵袭性和非侵袭性垂体瘤中有明显差异，侵袭性垂体瘤中PCNA和Ki-67表达指数显著高于非侵袭性垂体腺瘤，说明PCNA和Ki-67两种核抗原对判断侵袭性垂体腺瘤有重要价值。Isono等［4］用免疫组化研究瘦素在垂体腺瘤侵袭性之间的关系，在非侵袭性垂体腺瘤中瘦素表达较高，而侵袭性垂体腺瘤中表达较低。

    2  分子生物学研究

    目前为探讨侵袭性垂体瘤演变过程，从细胞及分子水平研究侵袭性垂体腺瘤的发展机制，试图从生物学方面寻找有效综合治疗方法，研究发现多种癌基因、抑癌基因、生长因子、细胞因子、细胞移动相关因子及蛋白降解酶与垂体腺瘤侵袭性有关。Thapar等［1］研究侵袭性垂体腺瘤中抑癌基因P53的突变率，发现非侵袭性垂体腺瘤为0%，侵袭性垂体腺瘤为5.2%，垂体癌为100%，垂体腺瘤侵袭性和P53阳性率有显著差异，认为P53基因突变与侵袭性有明显关系。近年来研究发现局灶粘附激酶（focal adhesion kinase,FAK）作为一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，在局灶粘附的形成、细胞的延伸和移动等运动过程中有调控作用，在垂体腺瘤中FAK的高表达，说明FAK所调控的细胞运动过程参与多数垂体腺瘤的侵袭行为。nm23基因已参于抑制肿瘤的形成和侵袭作用，在侵袭性垂体腺瘤中nm23基因呈阴性或弱阳性表达，而非侵袭性垂体腺瘤呈阳性表达，侵袭性垂体腺瘤和非侵袭性垂体腺瘤的表达相差非常显著。在长期随访中nm23基因低表达的侵袭性垂体腺瘤患者术后复发率较高，表明nm23基因与垂体腺瘤的侵袭性呈负相关关系，认为nm23基因在垂体腺瘤侵袭性生物学特性起着重要作用［5,6］。P16基因在人体多种肿瘤中的改变是抑癌基因研究热点，P16基因在垂体腺瘤患者体内存在不同程度的表达增强，其免疫组化阳性百分率的高低与肿瘤大小、侵袭性和复发有密切关系［7,8］。近年来发现在人体肿瘤中存在PTEN基因的异常，在侵袭性垂体腺瘤中PTEN蛋白表达阳性率为25%，非侵袭性垂体腺瘤中PTEN蛋白表达阳性率为83%，两组相差非常显著（P＜0.01)，PTEN的免疫组化检测可作为判断垂体腺瘤侵袭性的辅助指标［9］。有人发现上皮钙黏蛋白(epithelial cadherin,E-cad)及连环蛋白(catenin)的表达水平与垂体腺瘤的侵袭生长有密切关系,在侵袭性垂体腺瘤中E-cad 和a-cat为高表达,与非侵袭性垂体腺瘤有表达差异的统计学意义［9］。

    3  临床诊断

    由于侵袭性垂体腺瘤位于颅内中线结构，临床很难进行早期诊断。一旦有临床表现，肿瘤往往已生长较大体积，给治疗增加难度。目前临床诊断主要靠CT和MRI检查，特别MRI平扫和增强冠状位和矢状位可清楚显示垂体瘤侵袭范围、肿瘤大小、鞍底骨质破坏情况，为临床判断肿瘤侵犯的程度，以据此拟定治疗方案，Knosp等［11］根据测量冠状位MRI片海绵窦受侵犯的程度提出Ⅴ级分类法，对临床诊断和治疗颇有重要价值。垂体瘤冠状位MRI分级如下：0级：海绵窦未受侵，肿瘤局限鞍内和颈内动脉内侧壁连线内；Ⅰ级：肿瘤位于颈内动脉中央连线内，内侧静脉丛受侵已消失；Ⅱ级：肿瘤位于颈内动脉外侧壁连线内侧，内侧和上方或下方的静脉丛已消失；Ⅲ级：肿瘤长到ICA外侧壁连线外，突到海绵窦外，海绵窦内各静脉丛将消失。海绵窦外侧腔也消失，可见外侧壁隆起；Ⅳ级：海绵窦内颈内动脉被肿瘤包裹，静脉丛消失。为判断垂体瘤侵袭程度，临床将侵袭性垂体瘤按改良的Hardy分级为Ⅲ-Ⅴ级，Ⅲ级；为中型局部侵袭性腺瘤，肿瘤＞2 cm，蝶鞍扩大，鞍底局限性破坏，肿瘤向下侵入蝶窦，向上突入交叉池，第三脑室轻度受压；Ⅳ级：为大型弥漫侵袭性腺瘤，肿瘤＞4 cm，蝶鞍明显扩大，鞍底鞍壁广泛破坏，肿瘤可充满蝶窦，向鞍上生长，明显压迫第三脑室前下部；Ⅴ级：为巨型侵袭性腺瘤，肿瘤＞5 cm，肿瘤向蝶窦和鞍上生长，同时侵犯两侧海绵窦，并破坏上斜坡，向后颅窝生长，阻塞第三脑室室间孔，伴脑积水。近几年CT血管造影（CT angiography，CTA）作为一种新非损伤性血管成像技术广泛应用于临床，对侵袭性垂体瘤患者CTA可清楚显示肿瘤与血管、颅骨的三维关系，对术前了解肿瘤与周围血管位置甚为重要［12］。

    4  药物治疗

    溴隐亭是长效多巴胺受体激动剂，可减少PRL的合成和分泌。椐早期大量病例报道，溴隐亭治疗高泌乳素血症病例，PRL可恢复正常或恢复排卵性月经。对手术未全切除的肿瘤，应结合患者具体情况采用综合治疗，对术后出现高泌乳素症和复发患者应以药物治疗为主，放射治疗为辅。有研究发现短期服用溴隐亭后肿瘤细胞体积变小、核质比例增大，核有凹陷，核仁消失，胞质内细胞器减少，线粒体，粗面内质网数量明显减少，高尔基体消失等形态学改变，认为短期服用溴隐亭后细胞有凋亡改变，使肿瘤缩小［13,14］。因此，溴隐亭可有效缩小肿瘤体积和控制ＰＲＬ水平，在侵袭性巨大垂体腺瘤泌乳素瘤可首选治疗,对大腺瘤首先直接行药物治疗，如果肿瘤对药物治疗效果明显，继续应用药物，而对药物反应中度与较差的患者，则可考虑采用经蝶手术治疗，术后再结合其他治疗。

    5  外科治疗

    侵袭性垂体腺瘤首先应采用手术治疗，手术目的是全切或大部分切除肿瘤，解除肿瘤对脑组织及视神经和视交叉的压迫，根据肿瘤大小、肿瘤侵袭范围和方向、与周围结构的关系选择不同的手术入路。

    5.1  经蝶窦入路  自20世纪80年代以来经蝶窦入路显微外科切除垂体腺瘤已广泛应用临床，手术方式包括经口鼻蝶窦入路、经鼻入路、经上额窦入路等［15］。随着临床手术病例增多，经蝶窦入路手术经验和技巧不断提高，许多大型或巨大型鞍内侵犯的垂体瘤也通过经蝶窦入路完成。采用扩大经蝶窦入路切除侵犯海绵窦和鞍上大型垂体腺瘤，术后无任何并发症。对巨大型或哑铃型侵袭性垂体瘤选用经蝶窦和经颅联合入路可达到肿瘤全切除的目的。近几年来神经内窥镜已逐渐应用于经鼻蝶入路切除垂体腺瘤手术［16,17］，对巨大垂体腺瘤已侵犯鞍上或鞍旁时，由于经蝶入路显微镜下存在手术盲区，术中用30°角的内窥镜照明，可更完整切除侵犯鞍上垂体腺瘤，以减少对周围正常组织的损伤。内窥镜在经蝶入路切除垂体腺瘤手术中最大优点是为术者提供深部照明，图像放大，了解术中切除肿瘤程度，可在内窥镜下最大程度切除肿瘤组织，其缺点是内窥镜接近肿瘤，镜头容易受到血染或被肿瘤组织掩盖，影响术野。

    5.2  经颅入路  近几年随着颅底显微外科技术的迅速发展，对前颅底显微解剖有较多研究［18~21］，在临床采用了许多改良和新的手术入路：（1）经额蝶窦入路：该入路可在术中磨除鞍结节、蝶骨平台及蝶鞍前骨质，可充分暴露鞍内，蝶窦内肿瘤；（2）扩大经翼点入路：该入路的骨窗与前床突距离最短，视角最大，可在直视下保护鞍区各重要结构，可充分利用鞍区4个解剖间隙，最大限度切除肿瘤，不易发生残留肿瘤；（3）经眶额蝶联合入路：该入路术中可去除眶上缘，使常规额下入路向颅底扩展1.5～2.5 cm；去除眶顶板前缘，使眶上缘与鞍结节距离缩短4 cm；减少对额叶牵拉引起的损伤；同时可显露鞍上、鞍旁、鞍内及蝶窦的肿瘤；（5）扩大经额硬脑膜外入路：该入路距肿瘤路径短，在直视下即可暴露侵犯蝶筛窦及上斜坡肿瘤；可磨除蝶骨平台和鞍结节显露肿瘤充分，牵拉脑组织轻；在硬脑膜外操作安全；该入路便于作颅底修补，术后脑脊液漏及颅内感染并发症少，肿瘤切除率比例较高。

    5.3  经蝶窦和经颅联合入路  侵袭性垂体瘤纤维组织较多，肿瘤组织可呈哑铃状生长，受压视交叉、颈内动脉及海绵窦，单纯经蝶窦入路很难达到肿瘤全切目的，而采用经蝶窦和经颅联合入路可提高肿瘤全切除的目的。对侵袭性垂体瘤手术策略可分同期或分期经颅入路和经窦入路手术，但大多数学者认为分期手术增加患者痛苦，故采用同期手术。Saito等［21］报道对哑铃状生长的侵袭性垂体瘤采用分期手术，先经蝶窦入路切除鞍内肿瘤，等数天后再经颅入路切除鞍上和鞍旁肿瘤。

    5.4  手术并发症  经蝶窦入路和经颅入路切除垂体腺瘤均有一定手术死亡率和并发症率［22］。经蝶窦入路手术死亡率为0.9%；主要并发症发生率为6.5%，包括视力丧失、血管损伤、下丘脑损伤、颅内感染、动眼神经麻痹、脑脊液鼻漏等，术后一过性尿崩症较常见为6%，永久性尿崩症约1%。经颅入路手术死亡率为2～5%，由于开颅创伤较大，在分离肿瘤时容易损伤周围结构，术后常见并发症有下丘脑功能障碍、尿崩、精神症状、脑脊液漏、术后血肿等。

    6  放射治疗

    由于侵袭性垂体瘤侵犯周围骨质结构,肿瘤难以作根治性切除,术后容易复发, 其复发率为12%～24%，对残留或复发的肿瘤可采用X刀或γ刀治疗。自20世纪70年代Backlund等［23］首先应用伽玛刀治疗垂体瘤取得满意疗效，认为伽玛刀治疗垂体瘤安全有效，尤其适合术后复发、术后残留海绵窦或蝶窦内的肿瘤。对靠近视交叉及视神经的残留肿瘤，要掌握照射剂量，预防引起放射性视神经损伤。临床采用剂量分割或肿瘤体积分割方法，以减少放射性并发症。

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