重视帕金森病的正确诊断——帕金森病与帕金森综合征诊断及鉴别诊断的现代认识

作者：张颖冬 

作者单位：210029南京医科大学附属脑科医院神经内科                【关键词】  诊断

　　  原发性帕金森病［简称帕金森病(PD)］是因中脑黑质致密部色素（多巴胺能）细胞丧失而发病，表现有运动迟缓、肌僵直、静止性震颤、姿势不稳等症状群，对L多巴有显著疗效。但引起上述症状群的疾病很多，临床表现与PD相似，统称为帕金森综合征（PKS）。如：（1）继发性疾病：脑炎后，药物性（特别是抗精神病药物），中毒（1甲基4苯基1, 2, 3, 6四氢吡啶、CO、锰、汞等中毒后），血管性（多发性腔隙性梗死），脑外伤，其他（肝脑变性、正常压力性脑积水、脑肿瘤、甲状腺功能亢进或减退等）；（2）遗传性疾病：Lewy小体痴呆（LBD），Huntington舞蹈病，肝豆状核变性，HallervordenSpatz病，家族性基底节钙化，神经棘红细胞增多症；（3）变性性疾病：进行性核上性麻痹（PSP），多系统萎缩（MSA），帕金森痴呆肌萎缩侧索硬化复合征，皮质基底节变性（CBD），Alzheimer病等。由于抗PD药物只对PD有效，而对各种PKS效果不肯定或无效，故对PD及PKS必须严加鉴别，以免贻误病情或造成浪费。而目前对PD的临床诊断，研究［1］认为，20%临床诊断的PD患者尸检被证实为其他神经变性疾病，也有5%～10%的PD患者在早期却被诊断为其他疾病。Rajput等［2］采用前瞻性临床病理研究发现，PD患者发病5年内首次临床诊断的正确率仅65%，而病程12年、临床诊断PD的患者经尸检证实正确率仅76%。现在PD的临床诊断主要采用英国PD协会脑库诊断标准［1］，约10%以此标准诊断的PD患者在以后病理检查证实为其他非典型性PKS的疾病，PD诊断的特异性和敏感性分别为98.6%和91.1%［3］。故必须正确诊断PD。现将PD及最易与PD混淆的PKS［包括特发性震颤(ET)等相关疾病］的临床表现及实验室检查的研究进展论述如下。

    1  PD及PKS的临床表现

    1.1  PD  典型的PD表现为运动迟缓、肌僵直、静止性震颤和姿势不稳，隐匿起病，从单侧肢体发展至对侧肢体及全身，对L多巴反应良好。此外，PD还可表现有抑郁、焦虑、体位性低血压、认知功能改变以及嗅觉和睡眠障碍等，特别是嗅觉和睡眠障碍可在运动症状之前发生［4,5］。

    1.2  ET  ET只出现双侧肢体对称性、姿位性或动作性震颤，症状持久且无运动迟缓、强直和姿势不稳等症状。ET的姿位性震颤在上肢伸展时即可明显展现，而PD的姿位性震颤则在上肢伸展一段时间后再表现出来。出现头部震颤和饮酒能抑制，以及有阳性震颤家族史，强烈支持ET诊断。但当ET患者表现为静止性震颤（约10%患者），或仅单肢震颤（可在ET发病第1年内）时，诊断较为困难，易误诊为PD［5］。一些患者有静止性和姿位性震颤，而无明显的运动迟缓或强直体征，但如果有正电子发射断层扫描(PET)证据表明患者有多巴胺能缺陷，且震颤持续2年以上，则应考虑有单症状性PD可能［6］。

    1.3  血管性PKS  是否为一疾病实体还有争论。典型的血管性PKS为在双侧半球深部白质有腔隙性梗死，引起宽基小碎步和冻结足的PD步态障碍，通常为隐匿性起病、阶梯性进展；但梗死累及壳核或壳核苍白球丘脑通路的基底节区或黑质时可引起急性对侧肢体PD症状，MRI检查可帮助诊断［7］。但对血管性PKS的诊断需排除PD、LBD或其他神经变性疾病引起的PKS，这些疾病有相似的发病年龄段，可以共病形式共存，即神经变性病出现血管性损害神经影像证据时不能即肯定是血管性病损为责任病灶，脑血管病患者可伴有神经变性病。约50%血管性PKS患者对Ｌ多巴治疗有效，其主要为脑白质弥散性损害者［5］。

    1.4  LBD  属触核蛋白病范畴，临床主要表现有进行性痴呆综合征，伴有明显的注意力、视空间缺陷，以及有明显波动性的注意力和认知功能障碍症状，并有视幻觉和PKS表现。病理学特征为大脑新皮质、边缘系统及脑干等部位有广泛性Lewy小体变性。基于人群调查研究［8］显示，约40%原发性PD患者可进展出现痴呆症状，称为PD伴痴呆（PDD）。对PDD与LBD是否为两种疾病的认识还有争议，对临床症状分析未能一致得出两者间有肯定的差异［9］，其病理学改变也有高度重叠性，只是LBD似在颞叶改变更明显。一般认为［10］，患者的PKS和痴呆同时出现或在1年内连续出现，可诊断为LBD；而PKS出现先于痴呆症状1年以上，则诊断为PDD。所以对两者的鉴别重点在于对临床表现发生顺序的分析。近年有观点［11］认为LBD和PDD有相同的遗传学基础，αsynuclein基因三倍体突变与LBD和PDD发病有关，而二倍体则可引起PD，由此提出LBD与PDD是同一疾病的异质性临床表现。但也有病理学研究［10,12］提出LBD病理改变有由皮质向皮质下蔓延，而PDD相应改变有由脑干向上蔓延至皮质的特点。LBD的运动症状可采用多巴制剂治疗，但受体激动剂的疗效不能肯定；而抗精神病药有加重其运动症状及精神异常的特点，可作为LBD的特征性表现［13］。

    1.5  PSP  也称为SteeleRichardsonOlszewski综合征，为皮质下和脑干结构中有大量tau蛋白阳性的神经原纤维缠结病理改变的多系统变性疾病，属tau蛋白病范畴。PSP的临床表现特征为垂直性注视麻痹，并可出现PKS、假性延髓麻痹、痴呆等，故易与PD鉴别。美国国立神经病学和PSP学会制定的PSP诊断标准［14］提出，PSP发病第1年内即易出现垂直性注视麻痹和明显的姿位不稳、易跌倒，有较好的临床诊断特异性和敏感性。但PSP早期还未出现明显垂直性注视麻痹或仅有意向性眼球运动减慢时很难与PD鉴别［5］。PSP早期颈和躯干症状较为突出，易发生姿势不稳、跌倒，而PD的姿势不稳很少致跌倒；PSP患者步态不稳表现为宽基状，与PD的前冲小碎步有所不同；且PSP静止性震颤少见，双侧肢体运动迟缓较对称；PSP可对多巴制剂有一定的治疗反应性，不宜用其来作为与PD鉴别的标准。

    1.6  MSA  属触核蛋白病范畴，包括以自主神经功能异常为主的ShyDrager综合征（SDS），以小脑功能障碍为主的橄榄脑桥小脑萎缩（OPCA）以及以PKS为主的纹状体黑质变性（SND）多种类型。而现在统一在MSA命名下［15］，小脑症状明显时称为MSAC，而PKS症状明显时称为MSAP，后者与PD很难鉴别。MSAP发病要稍早于PD，但发病高峰仍为60～70岁。MSAP的诊断主要根据早期出现明显的自主神经功能障碍体征如阳痿、体位性低血压或明显的小脑综合征。其他临床表现也有助于鉴别诊断：如夜间喘鸣、病程进展较快、早期姿势不稳和易跌倒、锥体束征、严重构音障碍、对多巴治疗无效或仅一过性有效。MSAP中的PKS在发病初期可对多巴有较好反应，但此时治疗会出现异动症（dyskinesia）和运动波动症状，且多限于口面部和颈部肌肉群［5,15］。PD和LBD患者也可有一些自主神经功能异常的表现，但一般发生的不会如MSA那样早和严重。

1.7  CBD  是一种少见的tau蛋白病，与PSP有相似的临床和生物学特征。临床可表现为单侧PD症状群，伴有各种非对称性皮质变性综合征，包括进行性失语、额叶痴呆和进行性失用［5］。大多数CBD患者发病于60～70岁，出现单侧肢体急跳性震颤的强直、扭转样姿势；也常见有失用症，很难与伴有运动迟缓、强直和扭转的笨拙鉴别。50%患者会表现异已肢体现象，致患者认为受累肢体不属自己所有；也常见有皮质感觉性缺失。虽可出现明显的非对称性肢体受累，但典型的静止性震颤并不常见。大多数患者在早期并没有明显的认知功能减退或言语障碍，但在疾病晚期常会出现痴呆，仅少数患者在病初时表现此类症状。其运动症状很少会对L多巴有反应，且疾病会在2～7年内进展至双侧肢体，导致严重残疾［5,15］。本病晚期多可伴有PSP表现。

    1.8  伴PKS的额颞痴呆17（FTDP17）  额颞痴呆（FTD）属tau蛋白病范畴，早期出现额叶功能障碍，如人格改变、记忆和执行功能退化、刻板和持续行为异常，临床表现主要包括渐进性的行为或渐进性语言表达功能改变。可出现记忆丧失，但多在疾病后期才明显。一般来说，在病程早期无神经系统体征，或部分病例仅出现原始反射。随病情进展，可出现PKS表现如运动不能及肌僵直，少数患者并发运动神经元病症状。部分FTD致病基因定位于常染色体17q21.1，有阳性家族史，临床表现多合并PKS，故命名为“伴PKS的FTD17 (FTDP17)”［16］。本病临床表现多样，病程中表现的PKS具有非典型性特征，有平衡困难、运动迟缓和僵直，也可出现肌张力障碍和凝视麻痹，一般对L多巴治疗反应差，甚至可能会致症状加重［15,16］。

    1.9  其他PKS  最常见的是药物诱发性PKS，以抗精神病药和止吐药最常见，其临床表现与PD相似，包括出现非对称性静止性震颤；而出现口面部运动障碍或坐立不安有助诊断之。药物诱发性PKS的诊断对用药史不明的患者特别困难，如仅服小剂量抗多巴胺能药物以及已停药但PD症状并未好转的患者［5］。另外尚有各种化学制剂、重金属、农药以及其他遗传代谢性疾病等导致的PKS。

    各种PKS的临床表现对PD与其他非典型性PKS鉴别诊断有一定指导意义。多项研究［17，18］显示，发病第1年反复跌倒的PKS患者要首先考虑为PSP；发病早期出现自主神经功能异常多考虑为MSA；对于无震颤、双侧肢体对称性运动障碍和疾病快速进展更可能为PSP或MSA［19］。值得注意的是，虽然各种神经变性病所致PKS间有一些不同的核心特征性表现，但相互之间还是有很多临床表现重叠，Tolosa等［5］根据多个研究，对尸检病理确诊患者的生前临床表现出现频率汇总（见表1），可有助于临床对此类疾病的鉴别诊断。

    2  实验室检查对PD鉴别诊断的作用

    以下实验室检查有助于对PD与PKS的鉴别，但其对PD早期诊断的敏感性和特异性还未肯定。

    2.1  嗅觉检测  现已明确嗅觉功能障碍是90%以上PD患者的极早期临床表现［20］，但有研究［5］提示parkin基因突变所致青年期发病的PD似不会出现嗅觉减退。而其他神经变性病如MSA患者很少表现有嗅觉功能障碍，血管病等继发性PKS一般也不会出现［5,15］。嗅觉功能检测多数采用美国宾西法尼亚大学嗅觉判定试验，也有采用Sniffin棒或仅嗅觉诱发电位判定患者嗅觉阈值和辨别力。Suchowersky等［19］对多项研究总结提出，PD患者在早期甚至运动症状出现之前即表现有中重度嗅觉减退或丧失，MSA患者也可有嗅觉障碍，但要轻于和晚于PD，而PSP和CBD患者嗅觉多不受累，认为嗅觉检查作为鉴别诊断的敏感性和特异性分别为77%和85%。

    2.2  多巴胺能制剂激发试验  多巴胺能反应性已被作为确定PD诊断临床标准中支持诊断的关键手段。Barker等［21］最早提出PD症状对急性阿朴吗啡激发试验的反应性可鉴别原发性PD与PKS，如MSA和PSP。随后证实急性L多巴激发试验和慢性多巴胺能治疗可有相似的诊断支持作用［5,19］。Suchowersky等［19］总结得出，以单次口服L多巴250 mg可改善运动症状（UPDRS记分改善30%以上）作为标准，对PD诊断的敏感性达71%～77%，特异性达71%～81%；再结合患者运动症状UPDRS记分评估，运动症状较轻者（UPDRS≤10）的鉴别意义可使特异性升至100%，而对运动症状较重者（UPDRS≥21）的敏感性降至36%。如此表明，此急性激发试验鉴别PD与PKS的意义还不够乐观，因为约20%的MSA的PKS在病变初期以及部分血管性PKS、PSP对L多巴反应有明显反应。而少数从未治疗的PD患者对此急性激发试验可无反应，对这些患者需进行口服足量L多巴（>1000 mg/d，至少2个月）判定［5,15,19］。

    2.3  神经电生理学检查  PD患者的EEG、体感诱发电位、肛门括约肌肌电图（EMG）及听觉惊恐反应等一般为正常；但长时潜伏期反射时间、Bereitschaft电位检查以及经颅磁刺激的皮质间抑制检查会表现出异常，表明皮质下运动或皮质运动环存在功能障碍［5］。一些神经电生理学检查异常可作为对PD与PKS的鉴别诊断指标，如MSA的交感神经皮肤反应异常和心率变化；MSA和PSP出现惊恐反射异常和病理性括约肌EMG表现；CBD出现皮质肌阵挛；PSP及CBD出现眼扫视启动慢或延迟。但这些检查没有一项对神经变性病的PKS中任何一型有明显的特异性，即这些神经生理学检查对PKS的诊断和鉴别诊断并无肯定价值［5,15,19］。

    2.4  自主神经功能检查  自主神经功能障碍是MSA的重要临床表现，为诊断标准中的必备部分。心血管反射试验和尿动力功能检查已用于MSAP与PD的鉴别诊断。但有部分PD患者也可发生体位性低血压，只是MSA要比PD发生体位性低血压的时间更早、程度更明显；而尿动力学检查显示MSA有特征性功能障碍，包括逼尿肌反射亢进和尿道括约肌功能异常，PD仅在晚期有相似的表现；由此，这些自主神经功能检查试验对鉴别PD与MSA的作用意义还待确定［5,15,19］。

    2.5  分子遗传学检查  PD虽多为散发性神经变性疾病，但已发现是由多个易感基因与环境因素之间相互复杂作用所致。现已发现与家族性PD连锁的突变基因位点多个（PARK1～PARK11），有7个基因与常染色体遗传性PD有关，其中3个基因可引起显性遗传性PD(αsynuclein, UCHL1, LRRK2)，4个引起隐性遗传性PD（DJ1, PINK1, ATP13A2, parkin）；另外，NURR1基因突变也与家族性PD有关［15,22］。虽然对这些基因在PD分子病理机制研究极为重要，但直接对这些基因突变的遗传学检测在临床诊断及鉴别诊断中的意义还很局限。如parkin基因突变所致PD多为年轻发病、L多巴治疗反应好的患者，但在45岁前发病的散发性PD患者中parkin基因突变检出率低于5%，仅在30岁前发病且有患病同胞的患者中有明显增高的检出率［15］。

αsynuclein蛋白是PD等多种神经变性病的病理基础Lewy小体的主要构成物质，该蛋白基因变异参与这些神经变性疾病的发生，该基因双倍复制时可引起经典的PD，而发生三倍复制时可引起病情进展更快的LBD；但反过来，PD或LBD并非仅由αsynuclein基因突变所致。所以，此αsynuclein基因的多倍复制性突变在患者中极少能被证实［5,22］。新近还确定了基因PARK8，该基因编码富含亮氨酸重复激酶（LRRK2）区有多种点突变，有研究［22,23］提出5%～6%的常染色体显性遗传性PD患者和1.6%的散发性患者可检出突变，有助于遗传咨询。

    2.6  神经影像学检查  PD无并发症时，不会出现CT、MRI的脑结构异常，或仅有与年龄相关的结构改变，如轻中度脑实质萎缩或腔隙性梗死等；CT对确定MSA有小脑或脑干萎缩、PSP有中脑萎缩或CBD有不对称性顶叶皮质萎缩，特别是在疾病早期不够敏感。高场强MRI可发现PD患者的黑质出现信号减低或缺失，但对此现象在PD诊断中的特异性还不能确定；而MRI对鉴别各种神经变性病的PKS则有一定的肯定价值，但敏感性一般在60%～80%；采用MR容量测定技术可提高此敏感性，但此技术尚未广泛应用［19,24］。MR波谱分析可发现PKS患者的纹状体内N乙酰天冬氨酸/肌酐比率有明显下降，MSA患者比PD患者改变更为显著，但此技术并不能用于各种PKS的鉴别［25］。近年开展的MR弥散加权成像可发现PD患者纹状体完整正常，而其他神经变性病的PKS患者可有明显的病理性影像改变；有研究［26］提出检测壳核局部弥散系数对PKS与PD鉴别的敏感性和特异性接近100%。

    2.7  核医学检查

    2.7.1  单光子发射断层扫描(SPECT)  3碘6甲氧苯酰胺（IBZM）可与纹状体内D2多巴胺受体结合，是第一个用于PD诊断的SPECT示踪剂。Brücke等［27］最早证实，其他神经变性疾病的PKS的纹状体IBZM结合力降低，但与其他神经变性病如MSA、PSP患者的鉴别作用价值有限［5,19］。采用多巴胺转运蛋白（DAT）示踪剂的研究［5,19］表明PD患者纹状体DAT结合力有非对称性降低，在疾病极早期即可显现，并随疾病进展而更明显，可作为PD早期诊断的敏感指标和疾病进程的评价指标，并可与非PKS性震颤、药物诱发性PKS、血管性PKS相鉴别。但约10%尚未治疗的PD患者的DAT结合力正常［28］。而且，MSA、PSP或CBD等PKS患者也有黑质纹状体系统DAT结合力减低，并进展更快，导致与PD的鉴别诊断作用不佳。新近采用容量成份基础的统计参数制图技术可使此检查对PD与MSA的鉴别诊断特异性超过90%［29］。另有采用间碘苯甲胍（MIBG）SPECT对各种神经变性病的PKS患者心脏交感神经支配分析发现，PD患者示踪剂结合力降低，而MSA或PSP患者的结合力保存，认为此种技术的鉴别诊断敏感性和特异性高于90%［30］；但也有研究持否定观点［31］。

    2.7.2  正电子发射断层扫描(PET）  现有研究已确定PD患者可特征性表现出壳核对突触前多巴胺能PET配体18Fdopa吸收有不对称性降低，并与疾病进程和严重程度相关联［5］。但约10%的PD患者可有18FdopaPET正常，致对PD诊断的敏感性存疑［32］。相似，特异配体雷氯必利检测纹状体D2受体功能或以18FFDG分析纹状体代谢状况对PD诊断及鉴别诊断作用亦如此［5］。

    2.8  经颅多普勒超声检查  Becker等［33］最早采用经颅多普勒超声检查PD患者中脑发现黑质超声波增多；此后多项研究证实90%以上的PD患者可有此种改变，且虽有此种超声异常而无PKS的个体也会发现有诸如精细运动异常、壳核18Fdopa吸收减低等PD的异常表现［5,19］。尽管经颅多普勒超声检查可作为PD临床诊断的支持标准，但能否作为与PKS的鉴别诊断标准尚待确定。

    总之，PD正确诊断是治疗决策的先决条件。尽管近来在PD的影像学和遗传学等研究有明显进展，但PD诊断仍主要依赖于细致的临床检查和随访，同时结合多种实验室检查结果可大大提高对PD诊断及鉴别诊断的敏感性和准确性。

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