术中磁共振影像神经导航治疗脑胶质瘤的临床初步应用 （附61例分析）

作者:吴劲松,毛颖,姚成军,庄冬   作者单位：上海神经外科临床医学中心 复旦大学附属华山医院神经外科，上海　200040        【摘要】  　　目的 总结术中磁共振影像 （iMRI） 神经导航手术治疗脑胶质瘤的初步经验。 方法 2006年3月~2006年12月，61例脑胶质瘤病人接受iMRI神经导航手术。 结果 手术总耗时2.5～8.5 h，平均 （5.2 ± 1.5） h。图像质量良好49例 （80.3%），一般7例 （11.5%），差5例 （8.2%）。56例图像质量优良的病人中，iMRI扫描次数2～5次，平均 （2.6 ± 0.8） 次；其中2次32例，3次16例，4次5例，5次3例；24例 （42.9%） 经iMRI发现肿瘤切除范围未达术前计划，仍需进一步切除。无iMRI相关不良事件发生。 结论 iMRI神经导航手术治疗脑胶质瘤安全、有效，可实时纠正术中脑移位误差，精确定位脑胶质瘤的影像学边界，定量评估手术切除范围，有效提高肿瘤切除率。

   【关键词】  神经胶质瘤； 术中磁共振成像； 神经导航

    Preliminary application of intraoperative magnetic resonance imaging

    in glioma surgery: experience with 61 cases

    WU Jinsong, MAO Ying, YAO Chenjun, et al

    Shanghai Neurosurgical Center and Department of Neurosurgery, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China

    Abstract:  Objective  To review our preliminary experience in clinical application of intraoperative magnetic resonance imaging (iMRI) in neuronavigation procedures for microsurgery of brain glioma.  Methods  From March 2006 to December 2006, 61 patients with intracranial gliomas received extensive tumor resection using 0.15T iMRI neuronavigation.  Results  Time consumption for surgical operation were 2.5-8.5 h, with a mean of 5.2±1.5 h. The quality of intraoperative imaging was excellent in 49 cases (80.3%), good in 7 (11.5%), and poor in 5 (8.2%). In 56 patients with excellent or good imaging, the times of iMRI scanning ranged from 2 to 5 per surgery, with a mean of 2.6±0.8 times. Of them, there were 2 times of iMRI scanning in 32 patients, 3 in 16, 4 in 5, and 5 in 3. In 24 cases (42.9%), iMRI revealed residual tumor, and guided the further extensive tumor resection or continued to the limitation according to preoperative planning. There was no iMRI-related adverse event occurred.  Conclusion  It is safe and effective to use iMRI in a standard neurosurgical operating room. This device provides high-quality intraoperative imaging for real time brain shift correction and accurate tumor resection control, resulting in an improvement in glioma surgery.

    Key words:  glioma;  intraoperative magnetic resonance imaging;  nruornavigation        应用术中磁共振影像 （intraoperative magnetic resonance imaging，iMRI） 实时导航，可以达到最大程度切除肿瘤和保护神经功能的双重目的，提高手术疗效，延长病人生存期，改善生存质量。本单位在2006年初获准引进此项新技术，开展临床应用研究。课题组依据我国及本单位的实际情况，创建了一整套iMRI技术操作流程和诊疗常规，2006年3月~2006年12月，完成脑胶质瘤iMRI神经导航手术61例，取得了初步体会，现报告如下。

    1    对象与方法

    1.1    一般资料    65例术前诊断为幕上下非脑干区的脑胶质瘤病例接受iMRI神经导航手术。术前均排除以下禁忌证：①局麻或唤醒麻醉；②带有心脏起搏器；③体内植入性心脏除颤器；④颅内动脉瘤夹；⑤带有各种类型的生物刺激器；⑥各种类型的生物电极；⑦植入性胰岛素泵；⑧非钛金属的脊柱内固定、人工关节或骨科植入材料；⑨电子耳蜗；⑩体内金属异物。术后组织病理学诊断非胶质瘤病例4例。获确诊的61例脑胶质瘤 （表1） 病人中，男36例，女25例；年龄4~79岁，平均 （45.9 ± 14.5） 岁。肿瘤为原发性56例，复发性5例。肿瘤单发60例，多发1例，共计62个肿瘤灶；肿瘤灶位于左侧25例，右侧34例，中线2例；部位：额叶23例，额颞叶9例，颞叶9例，岛叶-基底核-丘脑区6例，顶叶4例，中央叶4例，枕叶2例，小脑半球2例，胼胝体2例。病灶体积7　182~409　578 mm3，中位体积81　165 mm3。病人术前均被告知治疗情况，并自愿接受iMRI扫描及导航手术。iMRI技术的引进和应用通过卫生部和上海市组织专家论证，报医院科研管理部门及伦理委员会备案并获批准。

    1.2    iMRI手术室改造与布局    将原有的6.30 m × 9.60 m千级层流神经外科手术室稍作改建，原有总体房屋结构及配电、电气管线、空调、层流、照明、通讯等相关设施基本不变。未对该手术室做整体屏蔽，而采用活动式屏蔽帐篷。同时将与其紧邻的一间3.08 m × 4.30 m储物间改建成设备间，内建一1.90 m × 2.22 m磁体储存柜。

    1.3    iMRI影像扫描及神经导航手术流程    病人均行气管内插管静脉复合麻醉。根据手术需要摆放体位 （仰卧位、侧卧位或俯卧位），以钛合金头架固定。环绕病灶安置射频接收线圈，固定导航参考架。影像采集时升起iMRI扫描磁体，注意尽量将病灶置于两侧磁体中央。导航红外线定位仪追踪病人头部、导航参考架和磁体三者间相对空间位置。准备完毕后将射频屏蔽帐篷张开，遮盖整个手术床及MRI扫描机。对于术前MRI影像证实有强化的高级别胶质瘤，通常选择T1W增强序列 （时间7 min，层厚4 mm，扫描包绕范围192 mm）。静脉注射增强造影剂钆喷酸二甲葡胺 （Gd-DTPA） 4 mg/kg体质量 （双倍于常规剂量），延迟3 min后扫描；对于术前MRI影像显示无强化的低级别胶质瘤，采用T2W序列 （时间13 min，层厚5 mm，扫描包绕范围192 mm）。术前影像采集后，收拢射频屏蔽帐篷，将iMRI扫描磁体沉降于手术床头下。在导航下画出肿瘤的体表投影，设计手术切口。常规消毒，铺巾时用特制的无菌透明塑料薄膜覆盖iMRI扫描磁体。手术操作流程与常规神经导航手术基本相同。术中影像采集可依据术者的需求随时实施。一般在手术医生初步完成肿瘤切除并适当止血后，重复进行iMRI扫描，评估肿瘤切除范围。iMRI扫描前需先撤除手术野内一切非磁兼容的手术器械和材料。不同时序iMRI影像可同屏显示作为对比。导航系统自动实时更新导航参考影像。如术中扫描发现仍有肿瘤残余，则在导航指导下进一步切除，适时重复扫描，直至iMRI影像证实肿瘤全切或达到术前计划的切除范围。

1.4    iMRI图像质量评估标准    ①良好：结构影像清晰，能辨明肿瘤的影像学边界，术中可据此准确判定肿瘤的切除范围。②一般：能分辨肿瘤的影像学边界，术中可据此大致判定肿瘤的切除范围。③差：难以辨清肿瘤的影像学边界，术中无法据此判定肿瘤的切除范围。

    2    结    果

    61例均成功实施iMRI神经导航手术切除脑胶质瘤。术中iMRI扫描使手术耗时增加至2.5～8.5 h，平均 （5.2 ± 1.5） h。图像质量良好49例 （80.3%），一般7例 （11.5%），差5例 （8.2%）。影响成像质量的主要原因是屏蔽帐篷性能降低，环境射频干扰增高所导致的成像信噪比降低。自2006年10月更换新版屏蔽帐篷后未再发生成像质量差的情况。此外，手术残腔内血性渗出液积聚也会干扰术者对肿瘤切除范围的准确判定。排除5例图像质量差的病例，其余56例病人行iMRI扫描2～5次，平均 （2.6 ± 0.8） 次。56例中iMRI扫描2次者32例 （57.1%），表示依据开颅前扫描的iMRI影像 （第1次扫描） 导航，切除胶质瘤范围达到术前计划，经iMRI （第2次扫描） 证实后即结束手术。iMRI扫描3次及以上者24例 （42.9%），表示术中iMRI发现胶质瘤切除范围未达术前计划，需继续扩大切除；包括iMRI扫描3次16例 （28.6%），4次5例 （8.9%），5次3例 （5.4%）。

    组织病理学诊断和WHO分级 （2000年）：弥漫性星形胶质细胞瘤 （Ⅱ级） 11例，多形性胶质母细胞瘤 （GBM，Ⅳ级） 19例，少枝胶质细胞瘤 （Ⅱ） 15例，间变星形细胞胶质瘤 （Ⅲ级） 10例，间变少枝胶质细胞瘤（Ⅲ级） 3例，胚胎发育不良性神经上皮肿瘤 （DNT，Ⅰ级） 1例，胶质肉瘤 (Ⅳ级） 1例，毛细胞胶质瘤 （Ⅰ级） 1例。

    术后院内死亡2例，其中1例为复发性GBM，因术后颅内感染死亡；另1例为胼胝体胶质母细胞瘤，术后2 d手术残腔出血，再次手术后持续昏迷，并发多脏器衰竭而死亡。术后短暂发热6例 （9.8%），脑脊液白细胞增多，但细菌培养阴性，经治疗后好转。未发生与iMRI技术有关的造影剂过敏、出血、麻醉风险和手术意外等不良事件，未出现因iMRI技术导致的手术室环境污染 （电磁、射频、噪音或空气层流等） 和操作人员伤害。

    3    讨    论

    外科手术切除是脑胶质瘤综合治疗策略中的第一步，至关重要。当前脑胶质瘤手术研究的热点主要集中于影像导引外科新技术的研发与临床应用，包括一般神经导航技术，融合功能影像 （PET、BOLD或DTI） 的神经导航技术，唤醒麻醉联合术中神经电生理监护以及神经导航技术，术中影像神经导航技术等。由于脑胶质瘤位于脑实质内，且呈弥漫浸润性生长，缺乏肉眼可分辨的组织学边界；因此，神经外科医师在手术过程中仅依靠经验判断脑胶质瘤切除程度往往是不准确的。神经导航手术可以提高脑胶质瘤的手术全切除率。1994年，Albert等[1]通过前瞻性研究证实：GBM术后，早期MRI检查发现肿瘤残余病例的死亡风险是无肿瘤残余者的6.595倍。近10年来，越来越多的循证医学研究结果证实：虽然是多因素影响脑胶质瘤病人的生存期，但肿瘤残留是主要原因之一。无论是低级别胶质瘤还是高级别胶质瘤，采用根治性手术以达到病灶的影像学全切除，不仅有利于其他综合治疗，如放疗、化疗或免疫治疗，而且可以有效延长肿瘤复发时间和病人的生存期。神经导航手术还可以减轻脑功能区受损的风险，降低手术致残率，提高病人术后的生存质量。

    神经导航技术的核心是对颅脑解剖空间定位的精确性。神经导航误差包括以下三类误差的总合：①系统误差：由线性变换矩阵和单值分解算法的精度或数字化仪 （目前较多采用红外线定位仪） 的空间定位精度所决定。②操作误差：影像畸变、导航注册操作过程中人为因素 （皮肤坐标发生位移及不能精确定位解剖坐标是引起注册误差的两个主要因素） 或手术操作导致头颅与头架的相对位置移动。③结构误差：即脑组织变形 （brain deformation），又称脑移位 （brain shift）。操作误差可通过严格导航注册及技术操作规范加以控制或避免。一旦发生头颅与头架的相对位置移动，可通过围骨窗校验点的再注册方法加以纠正。而脑移位导致的结构误差则是困扰神经导航技术最主要的难题。单纯依据术前医学影像数据所建立的虚拟解剖空间不能实时、精确地对应术中脑组织的实际解剖结构。

    为解决脑移位带来的误差，目前国内单位在临床实践中主要通过采用减少脑脊液流失和减轻脑组织牵拉等措施降低脑移位的程度，但其有效性差，并不能从根本上解决脑移位问题。对术中影像的动态采集，才是目前实时校正脑移位的有效解决方案。常用的术中影像技术主要包括：① （B型） 超声影像技术：虽然术中B超技术简便，但其分辨率不高是其致命弱点。②术中CT影像技术：虽然对脑组织有一定分辨能力，但远不及MRI，且由于存在X-线辐射损伤，使其不能广泛应用。③iMRI技术是目前纠正神经导航术中脑移位最精确、可靠的解决方案，具有优越的研发前景。经上世纪末至本世纪初的反复研制，该技术已被国外一些著名的神经外科医学中心应用于临床，证实其有效、可靠[2-7]。iMRI可以在手术进程中进行动态扫描，实时更新导航影像，纠正脑移位误差，精确引导手术轨迹和切除范围，从而实现脑胶质瘤的根治性切除和邻近正常脑组织的定量保存。经PubMed Medline医学文献数据库联机检索，以“intraoperative magnetic resonance imaging”为关键词，共检索到2 926篇文章；而以“intraoperative magnetic resonance imaging”和“glioma” 为关键词，共检索到290篇文章。由此可见，自1996年Alexander等[8]首次提出iMRI概念，短短10年间，该技术即受到临床神经外科界的高度重视，并得以迅猛发展。

    本单位所采用的Odin PoleStarTM N20 iMRI同时兼备MRI诊断与手术导航一体化，与手术室、手术器械及相关设施兼容性优，可以精确、实时采集导航术中的颅脑高清晰度动态影像，适用于各类神经外科手术体位，对手术进程干扰小，操作简便，运行成本较低。

    本研究显示，iMRI神经导航手术治疗脑胶质瘤具有以下优越性：①多序列结构成像。iMRI可实现高分辨率、多方位、多序列的颅脑解剖结构成像，成像序列包括T1W、T2W、质子密度像、FLAIR以及注射瞬间造影剂Gad增强扫描成像。籍iMRI影像，手术医师可以准确判定脑胶质瘤的影像学边界 （低级别胶质瘤、肉眼无法区分的肿瘤边界在FLAIR影像上可清晰显示） 及周围正常组织的形态结构。②纠正神经导航术中的脑移位误差。iMRI术中动态扫描可实时更新导航影像，与单纯基于术前影像的常规神经导航技术相比，可及时发现并纠正因术中脑移位导致的导航定位误差 （图1），实现手术路径的实时引导和精确定位。③肿瘤切除范围的实时定量监控。据Black等[9]报告，脑肿瘤开颅手术中运用iMRI动态影像采集，可以实时纠正手术医师 “肿瘤已完全切除”的主观判断。经iMRI成像，1/3以上的病例被发现仍有部分肿瘤残余。据Nimsky等[10]报告，术中低场强iMRI显示，26.4%的脑胶质瘤病例仍可进一步切除肿瘤灶。本研究结果显示：42.9%的脑胶质瘤病例经iMRI 发现病灶切除范围未达术前计划，需进一步手术切除。因此，应用iMRI技术可实现脑胶质瘤切除范围的术中实时定量监控，有效提高肿瘤切除率，降低术后致残率。④安全性高。iMRI技术无电离辐射损伤，对病人及手术医师均安全。据国外的应用经验，整个导航过程中将会生成多达900幅的MRI图像用于实时监控和引导手术进程。如果采用术中CT技术，其产生的电离辐射剂量可导致显著的人体损伤。2005年，Nimsky等[11]总结1 000例高场强 （n = 670） 和低场强 （n = 330） iMRI手术经验，证实无磁场相关的手术风险。本组也未发生相关的不良事件和操作人员损伤。⑤适用于多部位、高低级别脑胶质瘤（图2，3）。本组资料显示：幕上各脑叶和幕下小脑半球的胶质瘤均可采用iMRI导航手术。针对不同级别的脑胶质瘤，可以采用不同的iMRI成像序列，以清晰显示肿瘤的影像学边界。因此，2005年Oh等[12]提出：脑胶质瘤是iMRI神经导航手术的最佳适应证。

 在iMRI导航手术治疗脑胶质瘤的临床初步应用中，我们还提出一些问题：①手术残腔的血性渗出液在低场强iMRI的T1W和T2W影像上均表现为高信号，可能导致肿瘤切除范围显示不清。②手术残腔四壁因切割、分离或电灼等物理因素发生血-脑屏障开放，导致T1W增强扫描时出现薄壁强化，可能与肿瘤环形强化的包膜或残留瘤灶相混淆。③如何实现在低场强iMRI上显示肿瘤周围的脑功能信息。国外有研究报道采用Odin iMRI设备进行血氧水平依赖 （BOLD） 成像的初步尝试，但仍缺乏确切的后续研究结果。本研究组设想基于采用非刚体配准的多模式影像融合技术，将术前高场强MRI获得的功能影像与术中低场强iMRI获得的结构影像相融合，应用于神经导航手术，目前该研究方案正在实施。④iMRI与术后高场强MRI对照研究，评估iMRI技术的敏感性和特异性。⑤iMRI的综合效益评估，包括术后住院时间和总体治疗费用等。⑥iMRI神经导航手术治疗脑胶质瘤的远期疗效随访，包括疾病的无进展生存时间、总体生存时间和生活质量等预后指标的评估。以上问题的解答还有待深入的临床循证研究和基础研究。

    虽然目前在脑胶质瘤的手术治疗策略中，iMRI神经导航技术的应用还只适于中心城市的大型神经外科中心，但这一高新技术代表了未来微侵袭神经外科发展的一个重要方向，其前景是令人鼓舞的，应当引起国内神经外科同仁的关注。

【参考文献】  [1] ALBERT F K, FORSTING M, SARTOR K, et al. Early postoperative magnetic resonance imaging after resection of malignant glioma: objective evaluation of residual tumor and its influence on regrowth and prognosis [J]. Neurosurgery, 1994, 34(1): 45-61.

[2] BLACK P M, MORIARTY T, ALEXANDER E Ⅲ, et al. Development and implementation of intraoperative magnetic resonance imaging and its neurosurgical applications [J]. Neurosurgery, 1997, 41(4): 831-845.

[3] MORIARTY T M, QUINONES-HINOJOSA A, LARSON P S, et al. Frameless stereotactic neurosurgery using intraoperative magnetic resonance imaging: stereotactic brain biopsy [J]. Neurosurgery, 2000, 47(5): 1138-1146.

[4] HADANI M, SPIEGELMAN R, FELDMAN Z, et al. Novel, compact, intraoperative magnetic resonance imaging-guided system for conventional neurosurgical operating rooms [J]. Neurosurgery, 2001, 48(4): 799-809.

[5] SCHULDER M, CARMEL P W. Intraoperative magnetic resonance imaging: impact on brain tumor surgery [J]. Cancer Control, 2003, 10(2): 115-124.

[6] NABAVI A, BLACK P M, GERING D T, et al. Serial intraoperative magnetic resonance imaging of brain shift [J]. Neurosurgery, 2001, 48(4): 787-798.

[7] SCHULDER M, LIANG D, CARMEL P W. Cranial surgery navigation aided by a compact intraoperative magnetic resonance imager [J]. J Neurosurg, 2001, 94(6): 936-945.

[8] ALEXANDER E Ⅲ, MORIARTY T M, KIKINIS R, et al. Innovations in minimalism: intraoperative MRI [J]. Clin Neurosurg, 1996, 43(): 338-352.

[9] BLACK P M, ALEXANDER E Ⅲ, MARTIN C, et al. Craniotomy for tumor treatment in an intraoperative magnetic resonance imaging unit [J]. Neurosurgery, 1999, 45(3): 423-433.

[10] NIMSKY C, GANSLANDT O, TOMANDL B, et al. Low- field magnetic resonance imaging for intraoperative use in neurosurgery: a 5-year experience [J]. Eur Radiol, 2002, 12(11): 2690-2703.

[11] NIMSKY C, GANSLANDT O, FAHLBUSCH R. Comparing 0.5 tesla intraoperative magnetic resonance imaging analysis of setup, workflow, and efficiency [J]. Acad Radiol, 2005, 12(9): 1065-1079.

[12] OH D S, BLACK P M. A low-field intraoperative MRI system for glioma surgery: is it worthwhile [J]? Neurosurg Clin N Am, 2005, 16(1): 135-141.