胰岛素对蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的治疗作用

作者：李首春,史继新 

作者单位：中国人民解放军南京军区南京总医院神经外科， 江苏南京 210002          【摘要】  　　目前对自发性蛛网膜下腔出血后迟发性脑血管痉挛尚缺乏有效的预防和治疗方法。近年来，胰岛素的血管活性作用正逐渐引起人们的重视。胰岛素可降低蛛网膜下腔出血后产生的高血糖，抑制高血糖对血管内皮细胞和脑组织的损害，并通过Ras-促分裂原活化蛋白激酶 （MAPK） 途径促进内皮细胞的修复。同时，胰岛素还通过磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B （PI3K-PKB） 信号通路作用于内皮细胞，产生一氧化氮，抑制血管收缩，增加缺血区域的血流。本文对此进行综述。

   【关键词】  胰岛素； 蛛网膜下腔出血； 血管痉挛，颅内； 高胰岛素血症； 一氧化氮

    迟发性脑血管痉挛 （CVS） 是自发性蛛网膜下腔出血 （SAH） 后一种常见的、灾难性的并发症。颅内动脉瘤破裂后，血管造影示约70%的病人产生CVS，其中20%～30%的病人出现症状；虽经积极治疗，有症状的病人中50%出现脑梗死，15%～20%最终发生严重残疾或死亡。CVS发生的病理机制目前仍未能完全阐明[3]。镜下观察，CVS的形态学特征包括内皮细胞萎缩和剥脱，平滑肌细胞坏死、增殖，血管壁内沉积物增加，内弹力膜皱缩和血管壁外层产生炎症反应等。探寻一种能很好地缓解SAH后CVS和改善预后的方法，是神经外科医师努力追求的目标。

    许多研究已经证实：应用胰岛素治疗SAH病人是一种既安全又有效的方法[4，5]。胰岛素可能是通过扩张血管、降低血糖和脑保护等三方面发挥作用的。

    1    胰岛素的血管调节作用

    目前尚没有实验室和临床证据表明胰岛素能缓解SAH后的CVS。但在采用胰岛素治疗冠状动脉痉挛病人时发现：胰岛素可以缓解冠状动脉痉挛并增加其血流[6]；胰岛素还能明显扩张四肢骨骼肌血管和毛细血管前动脉，增加其血流，促进毛细血管的开放[7]。胰岛素扩张血管的作用是通过增加血管内皮细胞NO的合成和释放而实现的[8]。在血管的内皮细胞上存在大量的胰岛素受体，当胰岛素与受体结合后，胰岛素受体酪氨酸蛋白激酶发生自身磷酸化而激活，引起胰岛素受体底物1和2 （IRS-1，IRS-2） 的酪氨酸残基磷酸化，促使磷脂酰肌醇3激酶 （PI3K） 活化，进一步激活蛋白激酶 （PKB），PKB促使一氧化氮合酶 （NOS） 表达增加及活性增强，从而引起NO的合成和释放。NO是血管扩张最重要的因子，许多证据表明：SAH后血管内皮细胞受损， NO的合成及分泌减少，蛋白激酶C （PKC） 活性明显增高，是引起迟发性CVS的重要原因[9]。PKC可使内皮细胞上的胰岛素受体和胰岛素受体底物蛋白的丝氨酸 （苏氨酸） 残基磷酸化，抑制其酪氨酸蛋白激酶活性，从而阻断胰岛素信号传递，引起胰岛素抵抗，进一步减少NO的产生，导致高血糖和加重血管痉挛。胰岛素的应用，可通过Ras－促分裂原活化蛋白激酶 （MAPK） 途径促进内皮细胞修复，恢复内皮细胞的正常功能[10]；另一方面，胰岛素可以作用于内皮细胞，促进NO的产生，抑制PKC活性，并可弥散而作用于平滑肌细胞，增加cGMP水平，使血管扩张。

    然而同时，应激反应产生高胰岛素血症，高胰岛素水平可促使诱导型NOS活性增加，产生毒性作用，损害内皮细胞[11]。在胰岛素抵抗的研究中发现：胰岛素的PI3K-PKB信号通路受损，不能有效地促进血糖吸收和NO产生，但Ras-MAPK通路的受损较小[12]。因此，高胰岛素水平能进一步促使内皮细胞产生ET-1而加重血管痉挛[2]。虽然在正常状况时，胰岛素不能直接作用于平滑肌细胞，但在离体的平滑肌细胞培养研究中发现，胰岛素能促进其增生[13]。目前，关于胰岛素在CVS研究中的相关资料较少，在SAH情况下，胰岛素能否直接作用于平滑肌细胞而致其增生，或由于胰岛素抵抗而加重CVS，又或产生NO，抑制PKC，缓解CVS，尚无相应实验报道，需要进一步证实。

    2    胰岛素的脑保护作用

    CVS的主要危害是引起相应供血区域缺血或血流中断，引起脑梗死，导致病人严重残疾和死亡。实验数据表明：胰岛素可直接作用于中枢神经系统而起到脑保护作用，将胰岛素直接注入脑室，缺血区域的神经细胞坏死可得到明显改善[14]。胰岛素对局部缺血性梗死的保护作用被认为是间接的，与外周降血糖作用密切相关[14，15]。胰岛素应用在脑外伤、缺血性休克和脑梗死等疾病时不仅能降低血糖，还能降低颅内压的平均值和最大值，增加梗死灶周围半暗区血流，改善局部代谢，抑制炎症和兴奋性氨基酸的毒性作用，减少梗死区域；减轻血管内皮损伤，保护血脑屏障；并能通过PI3K途径激活PKB，后者可使JNK1/2、c-Jun、Bcl-2和caspase-3 （均为凋亡调节蛋白） 的表达下调而抑制神经细胞凋亡，稳定神经细胞线粒体，起到脑保护作用，改善病人预后，降低病死率[4，15]。

    3    胰岛素的降血糖作用

    高血糖血症早就被认为是疾病严重程度的标志之一，而且是一种能独立促使病情恶化，影响预后的危险因素。Van Den Berghe等[15]将神经外科监护病人随机分成两组，一组采用胰岛素将血糖严格控制在6.1 mmol/L以下，另一组仅在血糖超过12 mmol/L时才运用胰岛素降低血糖，结果前组病人颅内压明显降低，预后明显优于后组。美国糖尿病协会和美国临床内分泌医师协会已经建议，应该迅速将住院病人 （不管疾病的严重程度，或是否有糖尿病） 的血糖降至6.1 mmol/L以下。目前，神经外科医师们普遍认为：脑损伤后血糖水平维持在11.1 mmol/L左右是可以接受的。但许多实验证据显示：较低的血糖水平可以改善病人的预后[16]。高血糖血症常伴随CVS出现，虽然高血糖是CVS的诱因还是结果目前尚存争议，但高血糖加重CVS病人的临床症状和增加病死率已被公认[16，17]。SAH后除应激反应使血糖升高外，血管内皮细胞的损坏导致胰岛素受体数目减少和炎症因子如TNF-α大量表达、PKC激活，可与胰岛素受体及胰岛素受体底物结合，使胰岛素受体和底物丝氨酸 （苏氨酸） 磷酸化，抑制胰岛素受体及其底物的蛋白酪氨酸激酶活性，阻碍胰岛素信号传递，可导致胰岛素抵抗的产生，葡萄糖不能被有效吸收和转化为糖原，从而使血糖升高。高血糖又促使胰腺分泌胰岛素，产生高胰岛素血症，高胰岛素水平进一步促进交感神经活性，加剧应激反应，使血糖水平持续升高，形成恶性循环[18]。高血糖使脑组织内葡萄糖浓度明显增高，在缺血、缺氧状态下，三羧酸循环受到抑制，葡萄糖无氧酵解途径活化，酸性产物聚集，导致局部脑组织缺血、水肿、坏死[17]；高血糖能加剧血管痉挛[9]，增加溶栓治疗后再出血的可能性，激活凋亡信号途径，促进细胞凋亡[12]。用胰岛素将血糖严格控制在正常范围，在不出现低血糖的状况下，可以减少CVS产生的脑梗死面积，并能减少病人对机械通气的依赖和住院时间，改善病人预后。Bell等[4]认为：胰岛素用于SAH是一种既安全又有效的方法。

4    胰岛素的不利影响

    胰岛素引起的低血糖对机体是一种灾难性的并发症，低血糖使脑血管对扩血管和缩血管药物 （如乙酰胆碱等） 反应性下降。虽然持续高血糖的危害比应用胰岛素后引起的暂时性低血糖的危害性要大得多[19]，但在临床上，仍应通过密切监护，避免因应用胰岛素而产生低血糖反应。根据病人血糖值和体质量及时调节胰岛素用量，可达到良好的临床效果。

    5    展望

    在SAH后，应激反应和下丘脑-垂体-肾上腺轴受损等产生复杂的病理生理变化。血浆胰岛素水平在SAH后的变化规律目前尚缺乏实验室和临床数据，胰岛素抵抗是否存在，以及高胰岛素血症对CVS的影响如何；运用胰岛素治疗究竟是促使内皮细胞修复和恢复其功能而增加NO的释放，发挥扩张血管作用，缓解CVS；还是增加ET-1的活性，或作用于平滑肌细胞，诱导其增殖而加重CVS等，有必要进行更深入的研究。

【参考文献】  [1] MONTAGNANI M, QUON M J. Insulin action in vascular endothelium: potential mechanisms linking insulin resistance with hypertension [J]. Diabetes Obes Metab, 2000, 2(5): 285- 292.

[2] KIM J A, MONTAGNANI M, KOH K K, et al. Reciprocal relationships between insulin resistance and endothelial dysfunction: molecular and pathophysiological mechanisms [J]. Circulation, 2006, 113(15): 1888-1904.

[3] ZUBKOV A Y, NANDA A, ZHANG J H. Signal transduction pathways in cerebral vasospasm [J]. Pathophysiology, 2003, 9(2): 47-61.

[4] BELL D A, STRONG A J. Glucose/insulin infusions in the treatment of subarachnoid hemorrhage [J]. Br J Neurosurg, 2005, 19(1): 21-24.

[5] HORIMOTO C, TSUTSUMI K, TSUJIMURA M. Treatment of symptomatic vasospasm with GIK (glucose-insulin-potassium) infusion [J]. NO Shinkei Geka, 1990, 18(7): 619-622.

[6] DOEHNER W, GODSLAND I F, ANKER S D. Vascular effect of insulin in endothelial dysfunction [J]. J Am Coll Cardiol, 2001, 37(2): 689.

[7] VINCENT M A, CLERK L H, RATTIGAN S, et al. Active role for the vasculature in the delivery of insulin to skeletal muscle [J]. Clin Exp Pharmacol Physiol, 2005, 32: 302-307.

[8] KUBOKI K, JIANG Z Y, TAKAHARA N. Regulation of endothelial constitutive nitric oxide synthase gene expression in endothelial cells and in vivo: a specific vascular action of insulin [J]. Circulation, 2000, 101(6): 676-681.

[9] KOSTY T. Cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage: an update [J]. Crit Care Nurs Q, 2005, 28(2): 122-134.

[10] KURITZKY L, NELSON S E. Beneficial effects of insulin on endothelial function, inflammation, and atherogenesis and their implications [J]. J Fam Pract, 2005, 54(6): 7-9.

[11] 张慧, 陈向芳, 叶福林, 等. 胰岛素对牛主动脉内皮细胞一氧化氮合酶 （NOS） 活性及诱生型NOS mRNA表达的影响 [J]. 中华内分泌代谢杂志, 2003, 19(6): 483-485.

[12] MECHANICK J I. Metabolic mechanisms of stress hyperglycemia [J]. J Parenter Enteral Nutr, 2006, 30(2): 157-163.

[13] 顾春虎, 侯英萍, 乔宏庆, 等. 胰岛素对大鼠血管平滑肌细胞增殖和凋亡的影响 [J]. 第四军医大学学报, 2002, 23(22): 2078-2081.

[14] AUER R N. Insulin, blood glucose levels, and ischemic brain damage [J]. Neurology, 1998, 51(3 Suppl 3): 39-43.

[15] VAN DEN BERGHE G, SCHOONHEYDT K, BECX P. Insulin therapy protects the central and peripheral nervous system of intensive care patients [J]. Neurology, 2005, 64(8): 1348-1353.

[16] BADJATIA N, TOPCUOGLU MA, BUONANNO F S, et al. Relationship between hyperglycemia and symptomatic vasospasm after subarachnoid hemorrhage [J]. Crit Care Med, 2005, 33(7): 1603-1609.

[17] 倪海滨, 刘汉. 危重颅脑疾病病人高血糖及胰岛素抵抗与其预后的关系 [J]. 中国急救医学, 2004, 24(3): 206-207.

[18] PETERSEN K F, SHULMAN G I. Etiology of insulin resistance [J]. Am J Med, 2006, 119(5 Suppl 1): 10-16.

[19] MALONEA J J, HANNA S K, SAPORTA S, et al. hyperglycemic brain injury in rats [J]. Brain research, 2006, 1076(1): 9-15.