病理未能证实垂体腺瘤库欣病的手术疗效 （附61例分析）
发表时间：2009-06-30 浏览次数：634次
作者：幸兵,李永宁,任祖渊
作者单位：中国医学科学院-中国协和医科大学北京协和医院神经外科， 北京 100730 【摘要】 目的 探讨病理结果阴性库欣病的经蝶窦显微外科手术疗效。 方法 回顾性分析61例病理结果阴性库欣病的临床资料。本组均有典型的皮质醇增多症临床表现；内分泌检查符合库欣病48例，不典型13例；术前MRI诊断为微腺瘤33例，未见异常28例。行经蝶窦入路微腺瘤切除加瘤周垂体组织部分切除31例，垂体前叶部分切除30例。随访1.5～10年，平均3.3年。 结果 病理为垂体增生31例，其中Crooke细胞呈结节样增生17例；垂体前、后叶组织30例。本组治愈19例 （31.2%），缓解16例 （26.2%），无效26例 （42.6%）；有明显皮质醇功能低下表现者17例。术后行垂体放疗8例，肾上腺切除9例。 结论 病理未能发现肿瘤组织库欣病的疗效低于有明确腺瘤者。垂体放疗或肾上腺切除可以做为手术无效者的二线治疗方法。
【关键词】 库欣病； 经蝶窦手术； 病理
Surgical efficacy of Cushing's disease pathologically unconfirmed pituitary adenoma: analysis of 61 cases
XING Bing, LI Yongning, REN Zuyuan, et al
Department of Neurosurgery, Beijing Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medicine Sciences & Peking Union Medical College, Beijing 100730, China
Abstract: Objective To explore the surgical efficacy of transsphenoidal microsurgery for Cushing's disease with negative pathological results. Methods Clinical data of 61 cases of Cushing's disease with negative pathological results were analyzed retrospectively. All the patients had typical clinical manifestations consistent with hypercortisolism. Endocrinological assessment supported the diagnosis of Cushing's disease in 48 cases, and atypical endocrine data were found in 13. MRI showed microadenoma in 33 patients, and normal in 28. Transsphenoidal surgery was underwent in all patients, with selective microadenomectomy accompanied by removal of a part of normal pituitary tissue near the tumor in 31 cases, and partial resection of the adenohypophysis in 30. Follow-up period was from 1.5 to 10 years, averaging 3.3 years. Results Histological examination revealed pituitary ACTH cell hyperplasia in 31 cases including Crooke cell nodelike hyperplasia in 17, and normal pituitary anterior or posterior lobe tissue in 30. Clinical manifestations of hypocortisolism existed in 17 cases. In the series of patients, 19 (31.1%) achieved clinical cure, 16 (26.2%) remission, and 26 (42.6%) had no change. Pituitary radiosurgery was used in 8 cases, while adrenalectomy in 9. Conclusion The clinical efficacy of surgical treatment for Cushing's disease with negative pathological results is inferior to that with positive results. Pituitary radiotherapy or adrenalectomy can be chosen as second line therapy for patients with surgical failure.
Key words: Cushing's disease; transsphenoidal surgery; pathology 我科自1991年1月~2001年12月采用经蝶窦手术治疗库欣病253例，其中术后病理报告未发现垂体腺瘤者61例 （24.1%）。本文回顾性分析病理结果阴性库欣病的临床特点及手术疗效。
1 对象与方法
1.1 一般资料 男14例，女47例；年龄14~51岁，平均28.9岁。病程2个月~16年，平均3.5年。随访1.5~10年，平均3.3年。经蝶窦手术前曾行双侧肾上腺切除3例，垂体放疗5例 （其中2例为外院经蝶窦垂体探查无效病人），药物治疗4例 （赛庚啶和氨基导眠能治疗6个月）。均有典型的库欣病症状和体征，胸片、肾上腺B超和CT检查等均排除异位ACTH腺瘤和肾上腺腺瘤，术前CT示肾上腺增生10例 （经手术证实2例）。
1.2 辅助检查 手术前及术后1 d、7 d检查24 h尿游离皮质醇 （UFC/24 h，正常值：12.3~103.5 μg）、血浆皮质醇 （F）、ACTH、甲状腺功能，地塞米松抑制实验，结果示：术前UFC/24 h ＞103.5 μg 57例，＜103.5 μg 4例；地塞米松抑制实验符合典型的垂体源性库欣综合征 （小剂量不抑制，大剂量能抑制） 48例，不典型13例，其中UFC/24 h基础值高但大剂量不抑制且重复实验仍不抑制7例，小剂量即能抑制6例；甲状腺功能低下9例。本组术前均行蝶鞍区平扫和增强MRI，示微腺瘤33例，未见异常28例。
1.3 标本采集及术中所见 本组均行经蝶窦垂体探查术。术中显微镜下见灰白色质地较软的瘤样病变31例，行病变切除及周围垂体大部分切除；病变不典型者30例，行垂体前叶部分切除。切开鞍底硬膜前均严格止血，切开硬膜后避免吸引器将鞍内病变组织吸走，将病变组织及不同部位的瘤周垂体分别行病理检查，均行常规苏木精-伊红染色及免疫组化检查。
2 结 果
疗效评估标准[1-3]：治愈：临床症状和体征完全缓解，血浆F及UFC/24 h正常或低于正常水平，小剂量地塞米松抑制实验能抑制；缓解：临床症状、体征部分改善，UFC/24 h下降> 50%。
病理结果：增生者31例，其中术前MRI示微腺瘤17例，未见异常14例；治愈7例 （22.6%），缓解8例 （25.8%），无效16例 （51.6%）；Crooke细胞呈结节样增生17例。病理为正常前、后叶者30例，其中术前MRI示微腺瘤16例，未见异常14例；治愈12例 （40.0%），缓解8例 （26.7%），无效10例 （33.3%）。
本组术后出现明显皮质醇功能低下17例，表现为心率快、面色苍白、胃纳差，术后第1天UFC/24 h < 12.3 μg；予糖皮质激素替代治疗8例。术后发生一过性尿崩34例，经对症治疗后短期内均治愈。手术无效的26例中，复查MRI均未见肿瘤残留或复发，2例再次经蝶窦探查仍未发现肿瘤；行垂体放疗8例，其中治愈6例；肾上腺一侧全切除、另一侧次全切除9例，术后均出现皮质功能低下，采用长期糖皮质激素替代治疗。本组经蝶窦手术总的治愈率为31.2%，缓解率为26.2%，无效42.6%。早期治愈的19例中，5例复发，复发时间9个月~4.5年。
3 讨 论
库欣病占库欣综合征的70%，而库欣病中垂体ACTH腺瘤约占74%[1]。Sheehan等[2]发现：常规病理不能证实为垂体ACTH腺瘤的病人占同期收治库欣病的18%；本组为24.1%，其中垂体增生占50.8%，垂体前、后叶组织占49.2% 。病理阴性的原因包括：①肿瘤太小，术中或石蜡切片过程中未取到病变处标本。②手术显微镜下垂体后叶与瘤组织容易混淆，术者有时误将垂体后叶认作肿瘤组织。③肿瘤位于鞍膈上、垂体柄或海绵窦等少见部位，经蝶手术未能取到肿瘤组织。④病因本身是垂体前叶的弥漫性增生而非腺瘤。研究表明：库欣病中有三种主要的病理改变，即垂体ACTH分泌腺瘤、垂体ACTH细胞增生和Crooke细胞增生。正常垂体前叶的ACTH细胞能转化成Crooke细胞，后者高度分泌ACTH，在高皮质醇血症病人中常见。Saeger[3]报道292例库欣病中病理阴性者75例，占25.7%，其标本中均发现Crooke细胞。在病理为垂体增生的库欣病，垂体增生是高皮质醇血症的原因。垂体细胞增生分为弥漫性增生和结节样增生。本组病理为增生的病人中，Crooke细胞呈结节样增生的比例为54.8%，所以我们认为：当病理为增生时，应对标本及瘤周垂体组织常规进行Crooke细胞计数。
研究表明：术中即使没有发现明确肿瘤或病变组织，也可行部分垂体前叶切除术[2]。本病术后症状能治愈或缓解的原因是：在经蝶窦垂体探查切除部分垂体前叶的同时，位于垂体前叶内的微小腺瘤被切除，但病理未能证实；切除了高度分泌ACTH的增生组织，从而使血ACTH激素水平下降，靶腺的激素分泌也随之下降；术后腺体内出现继发性坏死。与库欣病66%～91%的总有效率[4，5]比较，病理明确微腺瘤病人的手术效果较好，可达91%[5]，而文献报道病理阴性库欣病的术后早期治愈、缓解率仅为66%[2]，本组为57.3%。
术中在切除微腺瘤的同时切除部分瘤周垂体组织，能提高手术疗效和降低复发率，且一般不会对靶腺功能造成长期影响。国外有学者认为：术后皮质醇低下状态是肿瘤成功切除的标志，但术后早期出现极低水平皮质醇的病人仍有复发的可能[6，7]。对于术后皮质醇功能低下者，只要病人能耐受，一般不需行长期糖皮质激素替代治疗。本组术后有明显皮质醇低下表现者17例 ，合并甲状腺功能低下5例；仅8例行糖皮质激素替代治疗。甲状腺激素一般补充3~6个月。术后采用生理剂量皮质醇治疗急性肾上腺功能不足时，治疗剂量及时间应个体化，以病人不出现肾上腺功能不足症状并能耐受的最小剂量和最短时间为宜，不能一概而论。
对经蝶窦垂体探查后病理阴性且临床症状无改善，血、尿皮质醇无下降者，应考虑异位ACTH腺瘤可能。临床上寻找异位部位困难，该类病人术后复查MRI多数为术后改变，少有阳性发现，国外一些学者建议术后短期内再次行经蝶探查。我们发现：对于术后病情无改善且蝶鞍区动态增强MRI未见明确低信号者，由于术后瘢痕形成以及解剖结构的改变，即使再次手术也难有阳性病理发现，因此，应选择垂体放疗。
库欣病病人术后均应长期随访，对临床和内分泌检查复发的病人，应早期治疗。病理阴性的库欣病疗效较病理明确为腺瘤者差，且易复发，更应重视随访并行多方面检查，在排除肾上腺腺瘤、异位ACTH分泌肿瘤后，可根据具体情况选择再经蝶窦垂体手术或垂体放疗。如果放疗后临床症状仍不缓解，根据病情可行一侧或双侧肾上腺切除以纠正高皮质醇状态，但应注意由此引起的糖皮质激素低下或肾上腺危象以及Nelson综合征的发生。目前治疗高皮质醇血症的药物如赛庚啶、氨基导眠能及酮康唑等，效果均欠佳。对部分难治性的库欣病尚缺乏有效的治疗方法，需要密切观察，定期随访。
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